8.   TOXICOLOGISCHE INFORMATIE

— de stof een sterk zuur (pH ≤ 2,0) of een sterke base (pH ≥ 11,5) is, of

— de stof bij kamertemperatuur spontaan ontvlambaar is in lucht of in contact met water of vocht, of

— de stof is ingedeeld als acuut toxisch via de huid (categorie 1), of

— het acute toxiciteitsonderzoek bij blootstelling via de huid tot aan de limietdosis (2 000 mg/kg lichaamsgewicht) geen aanwijzingen voor huidirritatie oplevert.

— de stof is ingedeeld voor huidcorrosie, of

— de stof een sterk zuur (pH ≤ 2,0) of een sterke base (pH ≥ 11,5) is, of

— de stof bij kamertemperatuur spontaan ontvlambaar is in lucht of in contact met water of vocht.

— er zijn voldoende gegevens beschikbaar van het overeenkomstige in-vivo-onderzoek (wat punt 8.4.2 betreft, namelijk in-vivo-onderzoek naar chromosoomafwijkingen (of micronucleus) en, wat punt 8.4.3 betreft, in-vivo-onderzoek naar genmutatie bij zoogdieren);

— het is bekend dat de stof mutageen in geslachtscellen is en voldoet aan de criteria voor indeling in de gevarenklasse mutageniteit in geslachtscellen, categorie 1A of 1B, en passende risicobeheersmaatregelen worden toegepast;

— het is bekend dat de stof genotoxisch carcinogeen is, voldoet aan de criteria voor indeling in zowel de gevarenklasse mutageniteit in geslachtscellen, categorie 1A, 1B of 2, als in de gevarenklasse kankerverwekkendheid, categorie 1A of 1B, en er worden passende risicobeheersmaatregelen toegepast.

— In geval van een positief resultaat van het in-vitro-onderzoek naar genotoxiciteit als bedoeld in bijlage VII of deze bijlage, dat aanleiding geeft tot bezorgdheid, stelt de registrant een passend in-vivo-onderzoek voor als bedoeld in bijlage IX, punt 8.4, of stelt het Agentschap dit onderzoek verplicht. Het in-vivo-onderzoek moet gericht zijn op de bezorgdheid betreffende chromosoomafwijkingen en/of genmutatie, indien van toepassing.

— Indien een in punt 8.4.2 of 8.4.3 bedoelde in-vitromutageniteitsstudie niet van toepassing is op de stof, verstrekt de registrant een motivering en stelt hij een passend in-vivo-onderzoek voor als bedoeld in bijlage IX, punt 8.4.4, of stelt het Agentschap dit onderzoek verplicht. Het in-vivo-onderzoek moet gericht zijn op de bezorgdheid betreffende chromosoomafwijkingen en/of genmutatie, indien van toepassing.

— indien de stof voor huidcorrosie is ingedeeld.

— de stof niet voldoet aan de criteria voor indeling als acuut toxisch of STOT SE (specifieke doelorgaantoxiciteit eenmalige blootstelling) langs orale weg, en

— er bij in-vivo-onderzoek met blootstelling via de huid geen systemische effecten (bv. huidirritatie, sensibilisering van de huid) zijn waargenomen of, bij het ontbreken van in-vivo-onderzoek langs orale weg, er op basis van methoden zonder proeven (bv. read-across, QSAR-studies) geen systemische effecten na blootstelling via de huid worden verwacht.

— indien er een betrouwbaar onderzoek naar subchronische (90 dagen) of chronische toxiciteit beschikbaar is of door de registrant wordt voorgesteld, mits er gebruik wordt gemaakt van een geschikte soort, dosering, oplosmiddel en toedieningsweg, of

— indien een stof onmiddellijk uiteenvalt en er voldoende gegevens beschikbaar zijn over de splitsingsproducten, of

— indien relevante blootstelling van de mens kan worden uitgesloten overeenkomstig bijlage XI, punt 3.

— indien inademing van de stof onwaarschijnlijk is, en

— indien huidcontact tijdens de vervaardiging en/of gebruik van de stof te verwachten is, en

— indien de fysisch-chemische en toxicologische eigenschappen wijzen op een mogelijke significante absorptie via de huid;

— andere beschikbare gegevens erop wijzen dat de stof wellicht een gevaarlijke eigenschap heeft die niet bij een onderzoek naar toxiciteit op korte termijn kan worden gesignaleerd, of

— uit adequaat opgezet toxicokinetisch onderzoek blijkt dat er sprake is van accumulatie van de stof of de metabolieten ervan in bepaalde weefsels of organen, die wellicht bij een onderzoek naar toxiciteit op korte termijn niet zou worden gesignaleerd, maar die na langdurige blootstelling tot schadelijke effecten zou kunnen leiden

— andere beschikbare gegevens wijzen erop dat de stof wellicht een gevaarlijke eigenschap heeft die niet bij een onderzoek naar toxiciteit op korte termijn kan worden gesignaleerd, of

— uit adequaat opgezet toxicokinetisch onderzoek blijkt dat er sprake is van accumulatie van de stof of de metabolieten ervan in bepaalde weefsels of organen, die wellicht bij een onderzoek naar toxiciteit op korte termijn niet zou worden gesignaleerd, maar die na langdurige blootstelling tot schadelijke effecten zou kunnen leiden.

— indien bij het onderzoek van 28 of 90 dagen geen NOAEL kan worden vastgesteld, tenzij de NOAEL niet kan worden vastgesteld omdat er geen sprake is van schadelijke toxische effecten, of

— indien er sprake is van toxiciteit die bijzonder zorgwekkend is (bijvoorbeeld ernstige/hevige effecten), of

— indien er aanwijzingen zijn voor een effect waarover onvoldoende gegevens beschikbaar zijn voor een toxicologische en/of risicokarakterisering. In dergelijke gevallen kan het ook raadzamer zijn specifiek toxicologisch onderzoek uit te voeren dat op de bestudering van deze effecten (bijvoorbeeld immunotoxiciteit, neurotoxiciteit en, met name voor nanovormen, indirecte gentoxiciteit) is afgestemd, of

— indien de blootstellingsroute die bij het oorspronkelijke onderzoek bij herhaalde toediening is gebruikt, niet geschikt is voor de verwachte route voor blootstelling van de mens en extrapolatie van de ene route naar de andere niet mogelijk is, of

— indien er specifieke zorg omtrent de blootstelling bestaat (bijvoorbeeld bij gebruik in consumentenproducten dat leidt tot blootstellingsniveaus die in de buurt liggen van de doses waarbij toxiciteit bij de mens te verwachten valt), of

— indien effecten die zijn aangetoond bij stoffen die qua molecuulstructuur duidelijk verwant zijn met de onderzochte stof, bij het onderzoek van 28 of 90 dagen niet zijn waargenomen.

— het is bekend dat de stof genotoxisch carcinogeen is, voldoet aan de criteria voor indeling in zowel de gevarenklasse mutageniteit in geslachtscellen, categorie 1A, 1B of 2, als in de gevarenklasse kankerverwekkendheid, categorie 1A of 1B, en passende risicobeheersmaatregelen worden toegepast;

— het is bekend dat de stof mutageen voor geslachtscellen is en voldoet aan de criteria voor indeling in de gevarenklasse mutageniteit in geslachtscellen, categorie 1A of 1B, en er worden passende risicobeheersmaatregelen toegepast;

— relevante blootstelling van de mens kan worden uitgesloten overeenkomstig bijlage XI, punt 3;

— een onderzoek naar prenatale ontwikkelingstoxiciteit (OESO-testrichtsnoer 414) als bedoeld in punt 8.7.2 van bijlage IX, of een uitgebreid onderzoek naar de voortplantingstoxiciteit met één generatie (OESO-testrichtsnoer 443) als bedoeld in punt 8.7.3 van bijlage IX, is beschikbaar of wordt door de registrant voorgesteld; of er is een onderzoek naar voortplantingstoxiciteit over twee generaties (OESO-richtsnoer 416) beschikbaar;

— een stof waarvan bekend is dat deze een schadelijk effect op de seksuele functie of de vruchtbaarheid heeft en voldoet aan de criteria voor indeling in de gevarenklasse voortplantingstoxiciteit, categorie 1A of 1B: kan de vruchtbaarheid schaden (H360F), en de beschikbare gegevens zijn toereikend om een degelijk onderbouwde risicobeoordeling te ondersteunen;

— van een stof is bekend deze ontwikkelingstoxiciteit teweegbrengt en voldoet aan de criteria voor indeling in de gevarenklasse voortplantingstoxiciteit, categorie 1A of 1B: kan het ongeboren kind schaden (H360D), en de beschikbare gegevens zijn geschikt om een degelijk onderbouwde risicobeoordeling te ondersteunen.

— In geval van ernstige bezorgdheid over mogelijke schadelijke effecten voor de seksuele functie, de vruchtbaarheid of de ontwikkeling stelt de registrant in plaats van het screeningonderzoek (OESO-richtsnoer 421 of 422) een uitgebreid onderzoek naar voortplantingstoxiciteit met één generatie (OESO-testrichtsnoer 443) als bedoeld in punt 8.7.3 van bijlage IX, of een onderzoek naar prenatale ontwikkelingstoxiciteit (OESO-testrichtsnoer 414) als bedoeld in punt 8.7.2 van bijlage IX, voor om deze problemen aan te pakken, of kan het Agentschap dit onderzoek verplicht stellen. Deze ernstige bezorgdheid heeft onder meer betrekking op:

— schadelijke effecten voor de seksuele functie, de vruchtbaarheid of de ontwikkeling op basis van beschikbare informatie die niet voldoet aan de criteria voor indeling als voortplantingstoxiciteit van categorie 1A of 1B;

— mogelijke ontwikkelings- of voortplantingstoxiciteit van de stof, voorspeld op basis van informatie over structureel verwante stoffen, (Q)SAR-schattingen of in-vitromethoden.