8. INFORMAZIONI TOSSICOLOGICHE
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COLONNA 1 INFORMAZIONI STANDARD PRESCRITTE |
COLONNA 2 NORME SPECIFICHE APPLICABILI AGLI ADATTAMENTI RISPETTO ALLA COLONNA 1 |
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8.4. Mutagenicità |
8.4. Non occorre realizzare gli studi di cui ai punti 8.4.4 e 8.4.5 nei seguenti casi: — se la sostanza è nota come agente mutageno di cellule germinali e risponde ai criteri di classificazione nella classe di pericolo «Mutagenicità sulle cellule germinali», categoria 1 A o 1 B, e sono attuate misure idonee di gestione del rischio; — se la sostanza è nota come agente cancerogeno genotossico e risponde ai criteri di classificazione sia nella classe di pericolo «Mutagenicità sulle cellule germinali», categoria 1 A, 1B o 2, sia nella classe di pericolo «Cancerogenicità», categoria 1 A o 1 B, e sono attuate misure idonee di gestione del rischio. |
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8.4.4. Se uno degli studi di genotossicità in vitro di cui all'allegato VII o VIII dà un risultato positivo che desta preoccupazione, uno studio in vivo appropriato della genotossicità su cellule somatiche di mammifero. Lo studio in vivo della genotossicità su cellule somatiche di mammifero affronta il problema dell'aberrazione cromosomica o della mutazione genica o entrambi, a seconda dei casi. |
8.4.4. Non occorre realizzare lo studio in vivo della genotossicità su cellule somatiche di mammifero se sono disponibili risultati adeguati acquisiti da uno studio appropriato in vivo di genotossicità su cellule somatiche di mammifero. |
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8.4.5. Se uno degli studi della genotossicità in vivo su cellule somatiche di mammifero disponibili dà un risultato positivo che desta preoccupazione, uno studio in vivo appropriato della genotossicità su cellule germinali di mammifero. Lo studio in vivo della genotossicità su cellule germinali di mammifero affronta il problema dell'aberrazione cromosomica o della mutazione genica o entrambi, a seconda dei casi. |
8.4.5. Non occorre realizzare lo studio se vi sono prove evidenti che né la sostanza né i suoi metaboliti raggiungono le cellule germinali. |
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8.6. Tossicità a dose ripetuta |
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▼M64 ————— |
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8.6.2. Studio di tossicità subcronica (90 giorni), una sola specie, roditore, maschio e femmina, via di somministrazione più appropriata, tenuto conto della via probabile di esposizione umana |
8.6.2. Non occorre realizzare lo studio di tossicità subcronica (90 giorni): — se è disponibile uno studio attendibile di tossicità a breve termine (28 giorni) che dimostra l’esistenza di effetti di tossicità gravi che rispondono ai criteri di classificazione della sostanza come STOT RE (categoria 1 o 2) per i quali il NOAEL-28 giorni osservato, con applicazione di un fattore d’incertezza appropriato, permette un’estrapolazione del NOAEL-90 giorni per la stessa via d’esposizione; o — se è disponibile uno studio attendibile di tossicità cronica o il dichiarante ha proposto un tale studio, a condizione che siano utilizzate una specie e una via di somministrazione appropriate; o — se la sostanza subisce una dissociazione immediata ed esistono dati sufficienti sui prodotti della dissociazione (sia per gli effetti sistemici che per gli effetti sul luogo del prelievo); o — se la sostanza è non reattiva, insolubile e non inalabile e se nella «prova limite» di 28 giorni non è riscontrata evidenza di assorbimento né di tossicità, in particolare se tale modello è associato a un'esposizione umana limitata. La via di somministrazione appropriata è scelta sulla base degli elementi di seguito illustrati. La sperimentazione per via dermica è appropriata: 1) se un contatto con la pelle alla produzione e/o all'uso è probabile; e 2) se le proprietà fisico-chimiche lasciano presumere che il tasso d'assorbimento cutaneo sia rilevante; e 3) se si verifica una delle condizioni seguenti: — una tossicità è osservata nel test di tossicità dermica acuta a dosi inferiori rispetto al test di tossicità orale; o — effetti sistemici o altra evidenza di assorbimento sono osservati in studi sull'irritazione della pelle e/o degli occhi; o — test in vitro rivelano un assorbimento dermico rilevante; o — una tossicità dermica o una penetrazione dermica rilevanti sono riconosciute per sostanze strutturalmente affini. La sperimentazione per inalazione è appropriata: — se l'esposizione umana per inalazione è probabile, tenuto conto della pressione di vapore della sostanza e/o della possibilità di esposizione ad aerosol, particelle o goccioline di dimensione inalabile. Nel caso di nanoforme che non presentano un tasso elevato di dissoluzione in matrici biologiche, lo studio comprende indagini tossicocinetiche riguardanti tra l’altro il periodo di recupero e, ove pertinente, la clearance polmonare. Non è necessario effettuare indagini tossicocinetiche se sulla nanoforma sono già disponibili informazioni tossicocinetiche equivalenti. Studi supplementari sono proposti dal dichiarante o possono essere richiesti dall'Agenzia a norma dell'articolo 40 o dell'articolo 41 nei casi seguenti: — non identificazione di un NOAEL nello studio di 90 giorni, tranne se la ragione di questa non identificazione è l'assenza di effetti tossici nocivi; o — tossicità particolarmente preoccupante (ad esempio per la serietà/gravità degli effetti); o — indicazioni dell'esistenza di un effetto in relazione al quale l'evidenza disponibile è inadeguata a permettere la caratterizzazione tossicologica e/o la caratterizzazione dei rischi. In questi casi, può anche essere più appropriato realizzare studi tossicologici specifici destinati a studiare tali effetti (ad esempio immunotossicità, neurotossicità e, in particolare per le nanoforme, genotossicità indiretta); — preoccupazioni particolari riguardanti l'esposizione (ad esempio uso in prodotti di consumo comportanti livelli d'esposizione vicini ai livelli di dose ai quali è prevedibile una tossicità per l'uomo). |
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8.7. Tossicità per la riproduzione |
►M64
— se la sostanza è nota come agente cancerogeno genotossico e risponde ai criteri di classificazione sia nella classe di pericolo «Mutagenicità sulle cellule germinali» (categoria 1A, 1B o 2) sia nella classe di pericolo «Cancerogenicità» (categoria 1A o 1B), e sono attuate misure idonee di gestione dei rischi; o — se la sostanza è nota come agente mutageno di cellule germinali e risponde ai criteri di classificazione nella classe di pericolo «Mutagenicità sulle cellule germinali» (categoria 1A o 1B), e sono attuate misure idonee di gestione dei rischi; o — se la sostanza ha una bassa attività tossicologica (una serie di dati esaurienti e informativi indica che nessuna delle prove disponibili ha riscontrato tossicità), in base ai dati tossicocinetici si può dimostrare che non si produce un assorbimento sistemico attraverso le pertinenti vie d’esposizione (ad esempio concentrazioni nel plasma/sangue inferiori al limite di rilevabilità utilizzando un metodo sensibile e assenza della sostanza e di metaboliti della sostanza nell’urina, nella bile o nell’aria espirata) e non vi è esposizione umana o esposizione umana significativa. Se è noto che la sostanza ha effetti nocivi sulla funzione sessuale e la fertilità e se risponde ai criteri di classificazione nella classe di pericolo «Tossicità per la riproduzione» [categoria 1A o 1B: «Può nuocere alla fertilità» (H360F)], e sono disponibili dati adeguati a sostegno di una valutazione esauriente dei rischi, non occorre eseguire ulteriori prove sulla funzione sessuale e la fertilità. Se è noto che la sostanza è tossica per lo sviluppo e se risponde ai criteri di classificazione nella classe di pericolo «Tossicità per la riproduzione» [categoria 1A o 1B: «Può nuocere al feto»(H360D)], e sono disponibili dati adeguati a sostegno di una valutazione esauriente dei rischi, non occorre eseguire ulteriori prove di tossicità per lo sviluppo. ◄ |
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8.7.2. Studio della tossicità per lo sviluppo prenatale (OCSE TG 414) su una sola specie; le specie da preferire sono il ratto o il coniglio. La via di somministrazione è orale se la sostanza è solida o liquida e per inalazione se la sostanza è un gas; si possono effettuare scostamenti se scientificamente giustificati, ad esempio sulla base di prove di un’esposizione sistemica equivalente o superiore attraverso un’altra via di esposizione umana pertinente o di tossicità specifica per via di esposizione. |
8.7.2. Un ulteriore studio della tossicità per lo sviluppo prenatale in una seconda specie, ossia l’altra specie da preferire che non sia quella utilizzata nel primo studio, è proposto dal dichiarante o può essere richiesto dall’Agenzia in caso di preoccupazione per la tossicità per lo sviluppo sulla base dei risultati del primo studio e di tutti gli altri dati pertinenti. Ciò potrebbe verificarsi, ad esempio, se lo studio sulla prima specie evidenzia una tossicità per lo sviluppo che non risponde ai criteri di classificazione nella classe di pericolo «Tossicità per la riproduzione», categoria 1 A o 1 B; Può nuocere al feto (H360D). Gli scostamenti dalla via di somministrazione standard e gli scostamenti nella scelta della specie sono scientificamente giustificati. |
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►M70
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8.7.3. Uno studio esteso di tossicità per la riproduzione su una generazione con l’estensione alla coorte 1 B per includere la generazione F2 è proposto dal dichiarante o può essere richiesto dall’Agenzia se: a) la sostanza contempla usi che comportano una significativa esposizione dei consumatori o degli addetti, tenuto conto, tra l'altro, dell'esposizione dei consumatori agli articoli, e b) purché ricorra una qualsiasi delle seguenti condizioni: — la sostanza manifesta effetti genotossici nelle prove di mutagenicità delle cellule somatiche in vivo per cui può essere classificata come mutagena di categoria 2, o — esistono indicazioni che la dose interna della sostanza e/o di uno qualsiasi dei suoi metaboliti raggiungerà uno stato stabile nella sperimentazione animale solo dopo un'esposizione prolungata, o — gli studi in vivo o gli approcci non basati sugli animali disponibili mostrano uno o più meccanismi d'azione rilevanti relativi alle interferenze endocrine. ►M70 Uno studio esteso di tossicità per la riproduzione su una generazione con l’estensione alle coorti 2 A/2 B (neurotossicità per lo sviluppo) e/o alla coorte 3 (immunotossicità per lo sviluppo) è proposto dal dichiarante o può essere richiesto dall’Agenzia nel caso di particolari preoccupazioni in merito alla neurotossicità (per lo sviluppo) o all’immunotossicità (per lo sviluppo), purché giustificate da una qualsiasi delle seguenti condizioni: ◄ — informazioni esistenti sulla sostanza stessa derivate da studi in vivo o da approcci non basati sugli animali (per esempio anomalie dell'Snc, effetti nocivi comprovati sul sistema nervoso o immunitario in studi su animali adulti o animali esposti in fase prenatale), o — meccanismi/modi d'azione specifici della sostanza associati alla neurotossicità (per lo sviluppo) o all'immunotossicità (per lo sviluppo) (per esempio inibizione della colinesterasi o cambiamenti rilevanti nei livelli ormonali tiroidei associati a effetti nocivi), o — informazioni esistenti in merito a effetti nocivi causati da sostanze strutturalmente analoghe alla sostanza studiata, che facciano presumere tali effetti o meccanismi/modi d'azione. Al fine di chiarire i dubbi relativi alla tossicità per lo sviluppo, il dichiarante può proporre altri studi sulla neurotossicità per lo sviluppo e/o sull'immunotossicità per lo sviluppo anziché le fasce 2A/2B (neurotossicità per lo sviluppo) e/o la fascia 3 (immunotossicità per lo sviluppo) dello studio esteso di tossicità per la riproduzione su una generazione. Gli studi di tossicità per la riproduzione su due generazioni (B.35, OCSE TG 416) avviati prima del 13 marzo 2015 sono ritenuti idonei a soddisfare tali informazioni standard prescritte. Lo studio è svolto su una specie. Può essere valutata la necessità di effettuare uno studio a questo livello di tonnellaggio o a quello successivo su un secondo ceppo o una seconda specie e la decisione in merito deve essere basata sull'esito della prima prova e di tutti gli altri dati pertinenti disponibili. |