8. INFORMATIONS TOXICOLOGIQUES
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COLONNE 1 INFORMATIONS STANDARD EXIGÉES |
COLONNE 2 RÈGLES SPÉCIFIQUES APPLICABLES AUX ADAPTATIONS PAR RAPPORT À LA COLONNE 1 |
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8.4. Mutagénicité |
8.4. Les études visées aux points 8.4.4 et 8.4.5 ne doivent pas être réalisées dans les cas suivants: — s’il est avéré que la substance est un mutagène sur cellules germinales, répond aux critères de classification dans la classe de danger mutagène sur cellules germinales de catégorie 1A ou 1B, et que des mesures appropriées de gestion des risques sont mises en œuvre, — s’il est avéré que la substance est un cancérogène génotoxique, répond aux critères de classification à la fois dans la classe de danger mutagène sur cellules germinales de catégorie 1A, 1B ou 2 et dans la classe de danger cancérogénicité de catégorie 1A ou 1B, et que des mesures appropriées de gestion des risques sont mises en œuvre. |
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8.4.4. Une étude de génotoxicité sur cellules somatiques de mammifères in vivo, en cas de résultat positif de l’une des études de génotoxicité in vitro mentionnées à l’annexe VII ou à l’annexe VIII, qui suscite des préoccupations. Cette étude de génotoxicité sur cellules somatiques de mammifères in vivo doit porter sur les préoccupations d’aberration chromosomique ou de mutation génique ou sur les deux, selon le cas. |
8.4.4. L’étude de génotoxicité sur cellules somatiques de mammifères in vivo n’est pas nécessaire si les résultats adéquats d’une étude de génotoxicité sur cellules somatiques de mammifères in vivo sont disponibles. |
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8.4.5. Une étude de génotoxicité sur cellules germinales de mammifères in vivo, en cas de résultat positif dans une étude de génotoxicité sur cellules somatiques de mammifères in vivo, qui suscite des préoccupations. Cette étude de génotoxicité sur cellules germinales de mammifères in vivo porte sur les préoccupations d’aberration chromosomique ou de mutation génique ou les deux, selon le cas. |
8.4.5. L’étude n’est pas nécessaire s’il est clairement établi que ni la substance ni ses métabolites n’atteignent les cellules germinales. |
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8.6. Toxicité par administration répétée |
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▼M64 ————— |
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8.6.2. Étude de toxicité subchronique (90 jours), une espèce, rongeur, mâle et femelle, voie d'administration la plus appropriée, compte tenu de la voie d'exposition humaine probable. |
8.6.2. L’étude de toxicité subchronique (90 jours) n’est pas nécessaire si: — une étude fiable de toxicité à court terme (28 jours) est disponible, mettant en évidence des effets toxiques graves répondant aux critères de classification de la substance comme STOT RE (catégorie 1 ou 2), pour lesquels la NOAEL-28 jours constatée peut, moyennant l’application d’un facteur d’incertitude approprié, être extrapolée à la NOAEL-90 jours pour la même voie d’exposition, ou — une étude fiable de toxicité chronique est disponible ou proposée par le déclarant, pour autant qu’une espèce et une voie d’administration appropriées soient utilisées, ou — la substance se dégrade facilement et les données relatives aux produits de dégradation sont suffisantes (tant pour les effets systémiques que pour les effets au site d'absorption), ou — la substance est non réactive, insoluble et non inhalable et un «test de limite» sur 28 jours n'apporte aucune preuve d'absorption, ni de toxicité, notamment lorsque cette situation est couplée avec une exposition humaine limitée. La voie d'administration appropriée est choisie sur la base des éléments ci-après. Les essais par voie cutanée sont appropriés si: 1) un contact cutané lors de la production ou de l'utilisation est probable; et 2) les propriétés physicochimiques donnent à penser que le taux d'absorption cutanée est important; et 3) une des conditions suivantes est remplie: — lors de l'essai de toxicité cutanée aiguë, une toxicité est observée à des doses moins élevées que lors de l'essai de toxicité par voie orale, ou — des effets systémiques ou d'autres preuves d'absorption sont observés dans des études d'irritation cutanée ou oculaire, ou — des essais in vitro font apparaître une absorption cutanée importante, ou — une toxicité cutanée ou une pénétration cutanée importante est constatée pour des substances de structure apparentée. Les essais par inhalation sont appropriés si: — l'exposition d'êtres humains par inhalation est probable, compte tenu de la pression de vapeur de la substance et/ou de la possibilité d'exposition à des aérosols, des particules ou des gouttelettes de taille inhalable. Pour les nanoformes ne présentant pas un taux élevé de dissolution dans les milieux biologiques, l’étude doit inclure des recherches toxicocinétiques portant, entre autres, sur la période de récupération et, le cas échéant, sur la clairance pulmonaire. Il n’est pas nécessaire d’effectuer des recherches toxicocinétiques si des informations toxicocinétiques équivalentes sur la nanoforme sont déjà disponibles. Des études supplémentaires sont proposées par le déclarant ou peuvent être exigées par l'Agence conformément aux dispositions de l'article 40 ou 41 dans les cas suivants: — l'étude sur 90 jours n'a pas permis de déterminer une dose sans effet nocif observé (NOAEL), à moins que cela ne s'explique par l'absence d'effets toxiques, ou — toxicité particulièrement préoccupante (par exemple, effets sérieux/graves), ou — signes de l'existence d'un effet que les éléments disponibles ne permettent pas de caractériser du point de vue toxicologique ou sur le plan des risques. En pareil cas, il peut aussi être plus approprié de réaliser des études toxicologiques spécifiquement conçues pour l'étude de ces effets (par exemple, immunotoxicité, neurotoxicité et, en particulier dans le cas des nanoformes, génotoxicité indirecte), ou — préoccupation particulière concernant l'exposition (par exemple: utilisation dans des produits de consommation entraînant des niveaux d'exposition proches des niveaux de dose auxquels on peut s'attendre à une toxicité pour l'être humain). |
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8.7. Toxicité pour la reproduction |
►M64
— s’il est avéré que la substance est un cancérogène génotoxique, répond aux critères de classification à la fois dans la classe de danger mutagène sur cellules germinales (catégorie 1A, 1B ou 2) et dans la classe cancérogène (catégorie 1A ou 1B), et que des mesures appropriées de gestion des risques sont mises en œuvre, ou — s’il est avéré que la substance est un mutagène sur cellules germinales, répond aux critères de classification dans la classe de danger mutagène sur cellules germinales (catégorie 1A ou 1B), et que des mesures appropriées de gestion des risques sont mises en œuvre, ou — si la substance a une faible activité toxicologique (si un ensemble de données complètes et informatives ne montre aucune toxicité dans les essais disponibles), si des données toxicocinétiques permettent de prouver qu’aucune absorption systémique ne se produit par les voies d’exposition prises en considération (par exemple, concentrations plasma/sang inférieures à la limite de détection en cas d’utilisation d’une méthode sensible, et absence de la substance et de métabolites de la substance dans l’urine, la bile ou l’air exhalé), et s’il n’y a pas d’exposition humaine ou pas d’exposition humaine importante. Si une substance est connue pour avoir des effets néfastes sur la fonction sexuelle et la fertilité, répond aux critères de classification en tant que substance toxique pour la reproduction [catégorie 1A ou 1B: “Peut nuire à la fertilité” (H360F)], et que les données disponibles conviennent à une évaluation robuste des risques, dans ce cas, il n’est pas nécessaire de procéder à d’autres essais sur la fonction sexuelle et la fertilité. Si une substance est connue pour être à l’origine d’une toxicité sur le développement, répond aux critères de classification en tant que substance toxique pour la reproduction [catégorie 1A ou 1B: “Peut nuire au fœtus” (H360D)], et que les données disponibles conviennent à une évaluation robuste des risques, dans ce cas, il n’est pas nécessaire de procéder à d’autres essais en matière de toxicité pour le développement. ◄ |
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8.7.2. Étude de toxicité pour le développement prénatal (LD 414 de l’OCDE) sur une espèce; l’espèce privilégiée est le rat ou le lapin. L’administration se fait par voie orale si la substance est solide ou liquide et par inhalation si la substance est un gaz; une autre voie d’administration peut être utilisée si elle est justifiée d’un point de vue scientifique, par exemple en démontrant une exposition systémique équivalente ou supérieure par une autre voie d’exposition humaine ou une toxicité spécifique à la voie d’administration. |
8.7.2. Une étude supplémentaire de toxicité pour le développement prénatal sur une deuxième espèce, c’est-à-dire sur l’autre espèce privilégiée que celle utilisé dans la première étude, est proposée par le déclarant ou peut être exigée par l’Agence en cas de préoccupation concernant la toxicité pour le développement sur la base des résultats de la première étude et de toutes les autres données pertinentes. Cela pourrait être le cas par exemple si l’étude sur la première espèce révèle une toxicité pour le développement qui ne répond pas aux critères de classification dans la classe de danger toxicité pour la reproduction de catégorie 1A ou 1B; «Peut nuire au fœtus» (H360D). Une autre voie d’administration et une autre espèce peuvent être utilisées si cela se justifie d’un point de vue scientifique |
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►M70
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8.7.3. Une étude étendue de toxicité pour la reproduction sur une génération avec extension de la cohorte 1B pour inclure la génération F2 est proposée par le déclarant ou peut être exigée par l’Agence si: a) si certaines utilisations de la substance entraînent une exposition significative des consommateurs ou des professionnels, compte tenu, notamment, de l'exposition des consommateurs causée par les articles, et b) si l'une des conditions suivantes est remplie: — la substance présente des effets génotoxiques lors d'essais in vivo de mutagénicité sur des cellules somatiques, ce qui pourrait entraîner son classement comme mutagène de catégorie 2, ou — des éléments indiquent que la dose interne de la substance et/ou de tout métabolite de celle-ci ne peut atteindre son niveau d'équilibre dans les animaux d'essai qu'après une exposition prolongée, ou — des études in vivo ou des méthodes non animales disponibles indiquent un ou plusieurs modes d'action pertinents liés à une perturbation endocrinienne. ►M70 Une étude étendue de toxicité pour la reproduction sur une génération comportant des cohortes 2A/2B (neurotoxicité pour le développement) et/ou une cohorte 3 (immunotoxicité pour le développement) est proposée par le déclarant ou peut être exigée par l’Agence en cas de préoccupations particulières liées à la neurotoxicité (pour le développement) ou à l’immunotoxicité (pour le développement) justifiées par l’un des éléments suivants: ◄ — des informations existantes relatives à la substance elle-même et tirées de méthodes in vivo ou non animales pertinentes et disponibles (par exemple, anomalies du système nerveux central, preuve d'effets nocifs sur le système nerveux ou immunitaire dans le cadre d'études sur des animaux adultes ou exposés au stade prénatal), ou — des mécanismes/modes d'action spécifiques de la substance associés à une neurotoxicité (pour le développement) et/ou à une immunotoxicité (pour le développement) (par exemple, inhibition de la cholinestérase ou modifications pertinentes des taux d'hormones thyroïdiennes associés à des effets nocifs), ou — des informations existantes sur les effets causés par des substances de structure analogue à celle de la substance étudiée, suggérant l'existence de tels effets ou mécanismes/modes d'action. Afin de préciser les préoccupations relatives à la toxicité pour le développement, d'autres études sur la neurotoxicité pour le développement et/ou l'immunotoxicité pour le développement peuvent être proposées par le déclarant en lieu et place des cohortes 2A/2B (neurotoxicité pour le développement) et/ou de la cohorte 3 (immunotoxicité pour le développement) de l'étude étendue de toxicité pour la reproduction sur une génération. Les études de toxicité pour la reproduction sur deux générations (B.35, LD 416 de l'OCDE) lancées avant le 13 mars 2015 sont réputées satisfaire aux exigences en matière d'informations standard. L'étude est réalisée sur une espèce. La nécessité d'une étude sur une deuxième souche ou sur une deuxième espèce à ce niveau de quantité ou au suivant peut être envisagée et une décision devrait être prise en fonction du résultat du premier essai et de toutes les autres données pertinentes disponibles. |