8.   INFORMAZIONI TOSSICOLOGICHE

— se la sostanza è un acido forte (pH < 2,0) o una base forte (pH > 11,5), o

— se la sostanza è spontaneamente infiammabile all'aria o a contatto con l'acqua o l'umidità a temperatura ambiente, o

— se la sostanza è classificata come sostanza che provoca tossicità acuta se somministrata per via dermica (categoria 1), o

— se uno studio di tossicità acuta per via dermica non rivela irritazione cutanea fino al livello di dose limite (2 000  mg/kg di peso corporeo).

— se la sostanza è classificata come sostanza che provoca corrosione cutanea, o

— se la sostanza è un acido forte (pH < 2,0) o una base forte (pH > 11,5), o

— se la sostanza è spontaneamente infiammabile all'aria o a contatto con l'acqua o l'umidità a temperatura ambiente.

— se sono disponibili dati adeguati dello studio in vivo corrispondente (in particolare uno studio in vivo di aberrazione cromosomica (o del micronucleo) riguardante il punto 8.4.2 o uno studio in vivo di mutazione genica su cellule di mammifero relativo al punto 8.4.3);

— se la sostanza è nota come agente mutageno di cellule germinali e risponde ai criteri di classificazione come agente mutageno di cellule germinali, categoria 1 A o 1 B, e sono attuate misure idonee di gestione del rischio;

— se la sostanza è nota come agente cancerogeno genotossico e risponde ai criteri di classificazione sia nella classe di pericolo «Mutagenicità sulle cellule germinali», categoria 1 A, 1 B o 2, sia nella classe di pericolo «Cancerogenicità», categoria 1 A o 1 B, e sono attuate misure idonee di gestione del rischio.

— In caso di risultato positivo di uno degli studi in vitro di genotossicità di cui all’allegato VII o al presente allegato, che desta preoccupazione, il dichiarante propone, o l’Agenzia può richiedere, uno studio in vivo adeguato di cui all’allegato IX, punto 8.4. Lo studio in vivo affronta il problema dell’aberrazione cromosomica o della mutazione genica o entrambi, a seconda dei casi.

— Qualora uno studio di mutagenicità in vitro di cui ai punti 8.4.2 o 8.4.3 non sia applicabile alla sostanza, il dichiarante fornisce una giustificazione e propone o l’Agenzia può richiedere uno studio in vivo adeguato di cui all’allegato IX, punto 8.4.4. Lo studio in vivo affronta il problema dell’aberrazione cromosomica o della mutazione genica o entrambi, a seconda dei casi.

— se la sostanza è classificata come corrosiva per la pelle.

— se la sostanza non soddisfa i criteri di classificazione come sostanza che provoca tossicità acuta o STOT SE per via orale, e

— se non sono stati osservati effetti sistemici negli studi in vivo con esposizione cutanea (ad esempio irritazione cutanea, sensibilizzazione cutanea) o, in assenza di uno studio in vivo per via orale, non sono previsti effetti sistemici a seguito di esposizione cutanea sulla base di metodi che non fanno ricorso alla sperimentazione (ad esempio metodo QSAR, metodo del «read-across»).

— se è disponibile uno studio attendibile di tossicità subcronica (90 giorni) o cronica o il dichiarante ha proposto un tale studio, a condizione che siano utilizzati una specie, un dosaggio, un solvente e una via di somministrazione appropriati, o

— se una sostanza subisce una dissociazione immediata ed esistono dati sufficienti sui prodotti di dissociazione, o

— se un'esposizione umana rilevante può essere esclusa a norma dell'allegato XI, punto 3.

— se è improbabile l'inalazione della sostanza; e

— se è probabile un contatto cutaneo nella produzione e/o nell'uso; e

— se le proprietà fisico-chimiche e tossicologiche fanno presumere un potenziale di tasso d'assorbimento cutaneo rilevante.

— altri dati disponibili indicano che la sostanza può avere una proprietà pericolosa che uno studio di tossicità a breve termine non permette di individuare; oppure

— studi tossicocinetici concepiti in modo appropriato rivelano un accumulo della sostanza o dei suoi metaboliti in alcuni tessuti o organi, che uno studio di tossicità a breve termine potrebbe non individuare, ma che rischia di produrre effetti nocivi dopo un’esposizione prolungata.

— non identificazione di un NOAEL nello studio di 28 o di 90 giorni, eccetto se la ragione di questa non identificazione risiede nell'assenza di effetti tossici nocivi, o

— tossicità particolarmente preoccupante (ad esempio per la serietà/gravità degli effetti), o

— indicazioni dell'esistenza di un effetto in relazione al quale l'evidenza disponibile è inadeguata a permettere la caratterizzazione tossicologica e/o la caratterizzazione dei rischi. In questi casi, può anche essere più appropriato realizzare studi tossicologici specifici destinati a studiare tali effetti (ad esempio immunotossicità, neurotossicità e, in particolare per le nanoforme, genotossicità indiretta); o

— la via di esposizione utilizzata nello studio iniziale a dose ripetuta è risultata inappropriata in relazione alla via di esposizione umana prevista, ed è stato impossibile procedere a un'estrapolazione da via a via, o

— preoccupazioni particolari riguardo all'esposizione (ad esempio uso in prodotti di consumo comportante livelli di esposizione vicini ai livelli di dose ai quali può essere prevista una tossicità per l'uomo), o

— non individuazione, nello studio di 28 o di 90 giorni, di effetti apparsi in sostanze la cui struttura molecolare presenta un'evidente affinità con quella della sostanza studiata.

— se la sostanza è nota come agente cancerogeno genotossico e risponde ai criteri di classificazione sia nella classe di pericolo «Mutagenicità sulle cellule germinali», categoria 1 A, 1 B o 2, sia nella classe di pericolo «Cancerogenicità», categoria 1 A o 1 B, e sono attuate misure idonee di gestione del rischio;

— se la sostanza è nota come agente mutageno di cellule germinali e risponde ai criteri di classificazione nella classe di pericolo «Mutagenicità sulle cellule germinali», categoria 1 A o 1 B, e sono attuate misure idonee di gestione del rischio;

— se un’esposizione umana rilevante può essere esclusa a norma dell’allegato XI, punto 3;

— se è disponibile o il dichiarante ha proposto uno studio della tossicità per lo sviluppo prenatale (OCSE TG 414) di cui all’allegato IX, punto 8.7.2, o uno studio esteso di tossicità per la riproduzione su una generazione (OCSE TG 443) di cui all’allegato IX, punto 8.7.3; oppure se è disponibile uno studio di tossicità per la riproduzione su due generazioni (OCSE TG 416);

— se la sostanza è nota per i suoi effetti nocivi sulla funzione sessuale o sulla fertilità e risponde ai criteri di classificazione nella classe di pericolo «Tossicità per la riproduzione», categoria 1 A o 1 B: Può nuocere alla fertilità (H360F), e sono disponibili dati adeguati a sostegno di una valutazione esauriente del rischio;

— se la sostanza è nota come tossica per lo sviluppo e soddisfa i criteri di classificazione nella classe di pericolo «Tossicità per la riproduzione», categoria 1 A o 1 B: Può nuocere al feto (H360D), e sono disponibili dati adeguati a sostegno di una valutazione esauriente del rischio.

— In caso di gravi preoccupazioni circa i potenziali effetti nocivi sulla funzione sessuale, la fertilità o lo sviluppo, il dichiarante propone o l’Agenzia può richiedere uno studio esteso di tossicità per la riproduzione su una generazione (OCSE TG 443), di cui all’allegato IX, punto 8.7.3, oppure uno studio della tossicità per lo sviluppo prenatale (OCSE TG 414), di cui all’allegato IX, punto 8.7.2, invece dello studio di screening (OCSE TG 421 o 422) per rispondere a tali preoccupazioni. Queste gravi preoccupazioni comprendono, tra l’altro:

— effetti nocivi sulla funzione sessuale, la fertilità o lo sviluppo in base alle informazioni disponibili, che non soddisfano i criteri per la classificazione «Tossicità per la riproduzione», categoria 1 A o 1 B;

— possibile tossicità della sostanza per lo sviluppo o la riproduzione prevista sulla base di informazioni relative a sostanze strutturalmente affini, stime (Q)SAR o metodi in vitro.