ANNEX IX / REQUISITOS DE INFORMACIÓN ESTÁNDAR APLICABLES A LAS SUSTANCIAS FABRICADAS O IMPORTADAS EN CANTIDADES IGUALES O SUPERIORES A 100 TONELADAS ( 63 )
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El solicitante de registro deberá presentar una propuesta y un calendario para el cumplimiento de los requisitos de información del presente anexo, de conformidad con el artículo 12, apartado 1, letra d).
En la columna 1 del presente anexo se establecen los requisitos de información estándar aplicables a todas las sustancias fabricadas o importadas en cantidades iguales o superiores a 100 toneladas de conformidad con el artículo 12, apartado 1, letra d). Así pues, la información que se requiere en la columna 1 del presente anexo es adicional a la que se requiere en la columna 1 de los anexos VII y VIII. Se facilitará cualquier otra información fisicoquímica, toxicológica y ecotoxicológica significativa disponible. En la columna 2 del presente anexo se establece una lista de las normas específicas con arreglo a las cuales el solicitante de registro puede proponer que se omita la información estándar necesaria, se sustituya por otra, se facilite en una fase posterior o se adapte de otra forma. Cuando se cumplan las condiciones con arreglo a las cuales, en la columna 2 del presente anexo, se permite la propuesta de una adaptación, el solicitante de registro lo indicará claramente, así como los motivos que le han llevado a proponer cada adaptación, en los epígrafes correspondientes del expediente de registro.
Sin perjuicio de la información presentada para otras formas, cualquier información fisicoquímica, toxicológica y ecotoxicológica pertinente contendrá la caracterización de la nanoforma estudiada y las condiciones de los ensayos. Se justificará el empleo de QSAR o que se obtengan datos probatorios por medios distintos de los ensayos, y se describirá la gama de características o propiedades de las nanoformas a las que pueden aplicarse dichos datos.
Además de estas normas específicas, el solicitante de registro podrá proponer que se adapte la información estándar necesaria establecida en la columna 1 del presente anexo de acuerdo con las normas generales que figuran en el anexo XI. En este caso, el solicitante de registro también deberá indicar claramente los motivos que le han llevado a tomar cualquier decisión de proponer la adaptación de la información estándar en los epígrafes correspondientes del expediente de registro, haciendo referencia a la norma o normas específicas de la columna 2 o del anexo XI ( 64 ).
Antes de realizar nuevos ensayos para determinar las propiedades que figuran en el presente anexo, se evaluarán todos los datos disponibles in vitro e in vivo, los datos históricos sobre seres humanos, los datos procedentes de (Q)SAR válidas y los procedentes de sustancias estructuralmente relacionadas (extrapolación). Se evitarán los ensayos in vivo con sustancias corrosivas a niveles de concentración o dosis que produzcan corrosividad. Antes de realizar los ensayos se deberían consultar, además de este anexo, otras guías sobre estrategias de ensayo.
Cuando un método de ensayo ofrezca flexibilidad en el diseño de estudio, por ejemplo, en lo que respecta a la elección de las dosis, el diseño de estudio seleccionado deberá garantizar que los datos obtenidos sean adecuados para la identificación del peligro y la evaluación del riesgo. Para ello, los ensayos se llevarán a cabo con dosis razonablemente elevadas. Deberán justificarse aquellos casos en los que la selección de las dosis (concentración) se encuentre limitada por las propiedades fisicoquímicas o los efectos biológicos de la sustancia de ensayo.
Cuando, por motivos diferentes a los mencionados en la columna 2 del presente anexo o en el anexo XI, se proponga que no se facilite información relativa a determinados efectos, deberá indicarse claramente este hecho, así como las razones que lo han motivado.
7. INFORMACIÓN SOBRE LAS PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE LA SUSTANCIA
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COLUMNA 1 REQUISITOS DE INFORMACIÓN ESTÁNDAR |
COLUMNA 2 NORMAS ESPECÍFICAS PARA LA ADAPTACIÓN DE LA COLUMNA 1 |
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7.15. Estabilidad en disolventes orgánicos e identidad de productos de degradación pertinentes Solo es necesario si se considera que la estabilidad de la sustancia es crítica. |
7.15. No es necesario realizar el estudio si la sustancia es inorgánica. |
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7.16. Constante de disociación |
7.16. No es necesario realizar el estudio si: — la sustancia es inestable por hidrólisis (vida media inferior a 12 horas) o es fácilmente oxidable en agua, o ◄ ►M64
— o si, sobre la base de la estructura, la sustancia no dispone de grupos químicos que puedan disociarse. |
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7.17. Viscosidad |
►M64 En el caso de los hidrocarburos, la viscosidad cinemática se determinará a 40 °C. ◄ |
8. INFORMACIÓN TOXICOLÓGICA
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COLUMNA 1 REQUISITOS DE INFORMACIÓN ESTÁNDAR |
COLUMNA 2 NORMAS ESPECÍFICAS PARA LA ADAPTACIÓN DE LA COLUMNA 1 |
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8.4. Mutagenicidad |
8.4. No es necesario realizar los estudios a que se refieren los puntos 8.4.4 y 8.4.5 en ninguno de los casos siguientes: — si se sabe que la sustancia provoca mutagenicidad en células germinales y reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales, categoría 1A o 1B, y se adoptan medidas adecuadas de gestión de riesgos, — si se sabe que la sustancia es un carcinógeno genotóxico y reúne los criterios para su clasificación tanto en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales, categoría 1A, 1B o 2, como en la clase de peligro de carcinogenicidad, categoría 1A o 1B, y se adoptan medidas adecuadas de gestión de riesgos. |
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8.4.4. Estudio apropiado de genotoxicidad in vivo en células somáticas de mamíferos, si se obtiene un resultado positivo en cualquiera de los estudios in vitro de genotoxicidad mencionados en el anexo VII o en el anexo VIII, que suscite preocupación. El estudio de genotoxicidad in vivo en células somáticas de mamíferos abordará el problema de la aberración cromosómica, el problema de la mutación génica, o ambos, según proceda. |
8.4.4. No será necesario realizar el estudio de genotoxicidad in vivo en células somáticas de mamíferos si se dispone de resultados adecuados de un estudio apropiado de genotoxicidad in vivo en células somáticas de mamíferos. |
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8.4.5. Estudio apropiado de genotoxicidad in vivo en células germinales de mamíferos, si se obtiene un resultado positivo en un estudio in vivo de genotoxicidad en células somáticas de mamíferos, que suscite preocupación. El estudio de genotoxicidad in vivo en células germinales de mamíferos abordará el problema de la aberración cromosómica, el problema de la mutación génica, o ambos, según proceda. |
8.4.5. No será necesario realizar el estudio si existen pruebas claras de que ni la sustancia ni sus metabolitos llegan a las células germinales. |
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8.6. Toxicidad por dosis repetidas |
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▼M64 ————— |
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8.6.2. Estudio de toxicidad subcrónica (90 días), una especie, roedores, macho y hembra, por la vía más adecuada de administración, teniendo en cuenta la vía probable de exposición humana. |
8.6.2. No es necesario realizar el estudio de toxicidad subcrónica (90 días) cuando: — exista un estudio fiable de toxicidad a corto plazo (28 días) en el que se muestren graves efectos de toxicidad que reúnan los criterios para la clasificación de la sustancia como STOT RE (categorías 1 o 2), respecto al cual el NOAEL-28 días observado, con la aplicación de un factor de incertidumbre adecuado, permita la extrapolación al NOAEL-90 días para la misma vía de exposición, o — exista, o el solicitante de registro proponga, un estudio fiable de toxicidad crónica, siempre y cuando se utilicen la especie y la vía de administración adecuadas; o — la sustancia sufra desintegración inmediata y existan datos suficientes sobre los productos de degradación (tanto por lo que respecta a los efectos sistémicos como a los efectos en el punto de absorción); o — la sustancia no sea reactiva, soluble ni inhalable y, en un «ensayo límite» de 28 días, no existan pruebas de absorción ni de toxicidad, en particular cuando tales condiciones vayan acompañadas de una exposición limitada en el caso de las personas. La vía adecuada se elegirá con arreglo a lo siguiente: Es adecuado realizar el ensayo por vía cutánea si: 1) es probable el contacto con la piel durante la producción o el uso; y 2) las propiedades fisicoquímicas indican una velocidad de absorción significativa a través de la piel; y 3) se cumple una de las condiciones siguientes: — se observa toxicidad en el ensayo de toxicidad aguda por vía cutánea en dosis más bajas que en el ensayo de toxicidad por vía oral; o — se observan efectos sistémicos u otras pruebas de absorción en los estudios de irritación cutánea u ocular; o — los ensayos in vitro indican que la absorción cutánea es significativa; o — se sabe que sustancias estructuralmente relacionadas presentan un nivel significativo de toxicidad cutánea o de penetración cutánea. Es adecuado realizar el ensayo por vía inhalatoria si: — la vía de exposición probable en el caso de las personas es la inhalación, teniendo en cuenta la presión de vapor de la sustancia y la posibilidad de exposición a aerosoles, partículas o gotitas de tamaño inhalable. En el caso de las nanoformas sin una elevada tasa de disolución en medios biológicos, el estudio incluirá investigaciones toxicocinéticas relativas, entre otros aspectos, al período de recuperación y, en su caso, al aclaramiento pulmonar. No es necesario realizar investigaciones toxicocinéticas si ya se dispone de información toxicocinética equivalente sobre la nanoforma. El solicitante de registro propondrá otros estudios o la Agencia podrá exigirlos con arreglo a los artículos 40 o 41 cuando: — no se logre identificar un NOAEL en el estudio de 90 días, a menos que el motivo sea la ausencia de efectos negativos tóxicos; o — la toxicidad sea especialmente preocupante (por ejemplo, efectos graves o intensos); o — haya indicios de un efecto en relación con el cual las pruebas disponibles no sean adecuadas en lo que se refiere a la caracterización toxicológica o del riesgo. En esos casos, también puede ser más adecuado realizar estudios toxicológicos específicos destinados a investigar tales efectos (por ejemplo, la inmunotoxicidad, la neurotoxicidad o, en particular en el caso de las nanoformas, la genotoxicidad indirecta), o bien — exista una preocupación particular en relación con la exposición (por ejemplo, un uso en productos para el consumo que conduce a niveles de exposición próximos a los niveles de dosis en los que se puede esperar que se genere toxicidad para las personas). |
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8.7. Toxicidad para la reproducción |
►M64
— se sepa que la sustancia es un carcinógeno genotóxico que reúne los criterios para su clasificación tanto en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales (categorías 1A, 1B o 2) como en la de carcinogenicidad (categorías 1A o 1B) y se adopten medidas adecuadas de gestión de riesgos, o — se sepa que la sustancia es un mutágeno de células germinales que reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales (categorías 1A o 1B) y se adopten medidas adecuadas de gestión de riesgos, o — el grado actividad toxicológica de la sustancia sea bajo (un conjunto de datos exhaustivo e informativo demuestra la ausencia de toxicidad en los ensayos disponibles); a partir de datos toxicocinéticos se pueda demostrar que no se produce absorción sistémica a través de las vías de exposición pertinentes (por ejemplo, concentraciones de plasma/sangre por debajo del límite de detección cuando se utilice un método sensible, y ausencia de sustancia y de metabolitos de la sustancia en la orina, la bilis y el aire exhalado), y la exposición en el caso de las personas sea insignificante o inexistente. Cuando se sepa que una sustancia, que reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de toxicidad para la reproducción [categorías 1A o 1B: Puede perjudicar a la fertilidad (H360F)], tiene efectos adversos en la función sexual y la fertilidad y los datos disponibles sean suficientes para respaldar una evaluación del riesgo exhaustiva, no será necesario realizar más ensayos de la función sexual y la fertilidad. Cuando se sepa que una sustancia, que reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de toxicidad para la reproducción [categorías 1A o 1B: Puede dañar al feto (H360D)], causa toxicidad para el desarrollo y los datos disponibles sean suficientes para respaldar una evaluación del riesgo exhaustiva, no será necesario realizar más ensayos de toxicidad para el desarrollo. ◄ |
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8.7.2. Estudio de la toxicidad para el desarrollo prenatal (TG 414 de la OCDE), de una especie; la especie preferida es la rata o el conejo. La vía de administración será oral si la sustancia es sólida o líquida, y por inhalación si la sustancia es un gas; podrán admitirse divergencias si se justifican científicamente, por ejemplo con pruebas de una exposición sistémica equivalente o superior por otra vía pertinente de exposición humana o de toxicidad asociada a una vía. |
8.7.2. El solicitante de registro propondrá —o la Agencia podrá exigir— que se realice un estudio adicional de la toxicidad para el desarrollo prenatal en una segunda especie, que sea la otra especie preferida distinta a la utilizada en el primer estudio, si existe preocupación por la toxicidad para el desarrollo sobre la base del resultado del primer estudio y de todos los demás datos pertinentes. Esto puede suceder, por ejemplo, si el estudio sobre la primera especie muestra una toxicidad para el desarrollo que no cumple los criterios de clasificación en la clase de peligro de toxicidad para la reproducción, categoría 1A o 1B; puede dañar al feto (H360D). Las divergencias con respecto a la vía de administración por defecto y las divergencias con respecto a la elección de la especie estarán justificadas científicamente. |
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►M70
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8.7.3. El solicitante de registro propondrá un estudio ampliado de toxicidad para la reproducción en una generación con la extensión de la cohorte 1B a fin de incluir la generación F2, o la Agencia podrá exigirlo, cuando: a) la sustancia tenga usos que den lugar a una exposición significativa de los consumidores o profesionales, teniendo en cuenta, entre otras cosas, la exposición de los consumidores derivada de los artículos; y b) se cumpla alguna de las condiciones siguientes: — la sustancia presenta efectos genotóxicos en ensayos de mutagenicidad en células somáticas in vivo que podrían dar lugar a su clasificación como mutágeno de categoría 2, o — existen indicios de que la dosis interna de la sustancia y/o cualquiera de sus metabolitos solo alcanzará un estado estacionario en los animales de ensayo después de una exposición prolongada, o — se dispone de estudios in vivo o métodos sin animales que indican uno o más modos de acción relevantes asociados a una alteración endocrina. ►M70 El solicitante de registro propondrá un estudio ampliado de toxicidad para la reproducción en una generación que incluya las cohortes 2A/2B (neurotoxicidad para el desarrollo) y/o la cohorte 3 (inmunotoxicidad para el desarrollo), o la Agencia podrá exigirlo, en caso de preocupaciones específicas en relación con la neurotoxicidad (para el desarrollo) o la inmunotoxicidad (para el desarrollo) justificadas mediante uno de los elementos siguientes: ◄ — se dispone de información sobre la propia sustancia derivada de métodos disponibles pertinentes in vivo o sin animales (por ejemplo, anomalías del SNC, pruebas de efectos negativos en el sistema nervioso o inmunitario en el marco de estudios con animales adultos o animales expuestos en fase prenatal), o — existen mecanismos/modos de acción específicos de la sustancia asociados a neurotoxicidad (para el desarrollo) y/o a inmunotoxicidad (para el desarrollo) (por ejemplo, inhibición de la colinesterasa o cambios relevantes en los niveles de hormonas tiroideas asociados a efectos negativos), o — se dispone de información sobre los efectos causados por sustancias estructuralmente análogas a la sustancia objeto de estudio, que indica tales efectos o mecanismos/modos de acción. Para despejar la preocupación sobre la toxicidad para el desarrollo, el solicitante de registro podrá proponer otros estudios sobre la neurotoxicidad para el desarrollo y/o la inmunotoxicidad para el desarrollo en lugar de las cohortes 2A/2B (neurotoxicidad para el desarrollo) y/o la cohorte 3 (inmunotoxicidad para el desarrollo) del estudio ampliado de toxicidad para la reproducción en una generación. Los estudios de toxicidad para la reproducción en dos generaciones (B.35, TG 416 de la OCDE) emprendidos antes del 13 de marzo de 2015 se considerarán adecuados para satisfacer esos requisitos de información estándar. El estudio se realizará con una sola especie. Podrá considerarse la necesidad de realizar un estudio en este nivel de tonelaje o en el siguiente con una segunda cepa o una segunda especie, y la decisión correspondiente deberá basarse en el resultado del primer ensayo y en todos los demás datos relevantes disponibles. |
9. INFORMACIÓN ECOTOXICOLÓGICA
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COLUMNA 1 REQUISITOS DE INFORMACIÓN ESTÁNDAR |
COLUMNA 2 NORMAS ESPECÍFICAS PARA LA ADAPTACIÓN DE LA COLUMNA 1 |
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9.1. Toxicidad acuática |
►M70
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9.1.5. Ensayos de toxicidad a largo plazo en invertebrados (especie preferida: las dafnias) (a menos que ya se hayan facilitado como parte de los requisitos del anexo VII) |
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9.1.6. Ensayos de toxicidad a largo plazo en peces (a menos que ya se hayan facilitado como parte de los requisitos del anexo VIII). Se facilitará la información para el punto 9.1.6.1 o el punto 9.1.6.3. |
9.1.6. Los ensayos de toxicidad a corto plazo en embriones de pez y alevines (TG 212 de la OCDE) iniciados antes del 14 de abril de 2022 se considerarán adecuados para satisfacer este requisito de información estándar siempre que la sustancia no sea muy lipofílica (log Kow > 4) o no haya ningún indicio de propiedades de alteración endocrina ni de otro modo de acción específico. |
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9.1.6.1. Ensayo de toxicidad en la primera fase de vida de los peces (FELS) (TG 210 de la OCDE) |
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▼M70 ————— |
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9.1.6.3. Ensayo de crecimiento en peces juveniles (TG 215) de la OCDE |
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9.2. Degradación |
►M70
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9.2.1. Biótica |
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9.2.1.2. Ensayos de simulación de la máxima degradación final en aguas superficiales |
9.2.1.2. No es necesario realizar el estudio si: la sustancia es muy insoluble en agua, o la sustancia es fácilmente biodegradable. En el caso de las nanoformas, no podrá omitirse el estudio únicamente porque la sustancia sea muy insoluble en agua. |
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9.2.1.3. Ensayos de simulación del suelo (para sustancias con un alto potencial de adsorción al suelo) |
9.2.1.3. No es necesario realizar el estudio si: — la sustancia es fácilmente biodegradable, o — la exposición directa e indirecta del suelo es poco probable. |
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9.2.1.4. Ensayos de simulación de los sedimentos (para sustancias con un alto potencial de adsorción a los sedimentos) |
9.2.1.4. No es necesario realizar el estudio si: — la sustancia es fácilmente biodegradable, o — la exposición directa e indirecta del sedimento es poco probable. |
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►M70
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9.2.3. A menos que la sustancia sea fácilmente biodegradable. |
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9.3. Destino final y comportamiento en el medio ambiente |
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9.3.2. Bioacumulación en una especie acuática, de preferencia los peces |
9.3.2. No es necesario realizar el estudio si: la sustancia presenta un bajo potencial de bioacumulación (por ejemplo, log Kow ≤ 3) o una probabilidad reducida de que la sustancia atraviese membranas biológicas, o es poco probable la exposición directa e indirecta del compartimento acuático. No podrá omitirse el estudio únicamente porque la sustancia presente un bajo coeficiente de reparto n-octanol/agua, a menos que el potencial de bioacumulación de la sustancia sea únicamente lipófilo. Por ejemplo, no podrá omitirse el estudio únicamente porque la sustancia presente un bajo coeficiente de reparto n-octanol/agua, en caso de que la sustancia sea tensioactiva o ionizable a un pH medioambiental (pH 4 – 9). En el caso de las nanoformas, cuando se recurra a alguna propiedad fisicoquímica (como el coeficiente de reparto n-octanol/agua, la tasa de disolución o la estabilidad de la dispersión) para explicar la omisión del estudio, se justificará adecuadamente su pertinencia por su bajo potencial de bioacumulación o la poca probabilidad de exposición directa e indirecta del compartimento acuático. |
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9.3.3. Otra información sobre adsorción/desorción en función de los resultados del estudio requerido en el anexo VIII |
9.3.3. No es necesario realizar el estudio cuando: sobre la base de las propiedades fisicoquímicas, sea posible que la sustancia presente un bajo potencial de adsorción (por ejemplo, la sustancia tiene un bajo coeficiente de reparto n-octanol/agua), o la sustancia y sus productos de degradación se descompongan rápidamente. No podrá omitirse el estudio únicamente porque la sustancia presente un bajo coeficiente de reparto n-octanol/agua, a menos que las propiedades de adsorción de la sustancia sean únicamente lipófilas. Por ejemplo, no podrá omitirse el estudio únicamente porque la sustancia presente un bajo coeficiente de reparto n-octanol/agua, en caso de que la sustancia sea tensioactiva o ionizable a un pH medioambiental (pH 4 – 9). En el caso de las nanoformas, cuando se recurra a alguna propiedad fisicoquímica (como el coeficiente de reparto n-octanol/agua, la tasa de disolución o la estabilidad de la dispersión) para explicar la omisión del estudio, se justificará adecuadamente su pertinencia por su bajo potencial de adsorción. |
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9.4. Efectos en organismos terrestres |
►M70
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9.4.1. Toxicidad a corto plazo en invertebrados |
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9.4.2. Efectos en microorganismos del suelo |
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9.4.3. Toxicidad a corto plazo en plantas |
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10. MÉTODOS DE DETECCIÓN Y ANÁLISIS
Cuando se solicite, se facilitará la descripción de los métodos de análisis relativos a los compartimentos pertinentes para los que se han realizado estudios utilizando el método analítico correspondiente. Cuando no haya métodos de análisis, se justificará.