ANNEX VIII / REQUISITOS DE INFORMACIÓN ESTÁNDAR APLICABLES A LAS SUSTANCIAS FABRICADAS O IMPORTADAS EN CANTIDADES IGUALES O SUPERIORES A 10 TONELADAS ( 61 )
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En la columna 1 del presente anexo se establecen los requisitos de información estándar aplicables a todas las sustancias fabricadas o importadas en cantidades iguales o superiores a 10 toneladas de conformidad con el artículo 12, apartado 1, letra c). Por tanto, la información necesaria de conformidad con la columna 1 del presente anexo es adicional a la que se exige en la columna 1 del anexo VII. Se facilitará cualquier otra información fisicoquímica, toxicológica y ecotoxicológica significativa disponible. En la columna 2 del presente anexo se establece una lista de las normas específicas con arreglo a las cuales es posible omitir la información estándar necesaria, sustituirla por otra, facilitarla en una fase diferente o adaptarla de otra forma. Cuando se cumplan las condiciones con arreglo a las cuales, en la columna 2 del presente anexo, se permiten adaptaciones, el solicitante de registro lo indicará claramente, así como los motivos que le han llevado a proceder a cada adaptación, en los epígrafes correspondientes del expediente de registro.
Sin perjuicio de la información presentada para otras formas, cualquier información fisicoquímica, toxicológica y ecotoxicológica pertinente contendrá la caracterización de la nanoforma estudiada y las condiciones de los ensayos. Se justificará el empleo de QSAR o que se obtengan datos probatorios por medios distintos de los ensayos, y se describirá la gama de características o propiedades de las nanoformas a las que pueden aplicarse dichos datos.
Además de estas normas específicas, el solicitante de registro podrá adaptar la información estándar necesaria establecida en la columna 1 del presente anexo de acuerdo con las normas generales que figuran en el anexo XI. En este caso, el solicitante de registro también deberá indicar claramente los motivos que le han llevado a tomar cualquier decisión de adaptar la información estándar en los epígrafes correspondientes del expediente de registro, haciendo referencia a la norma o normas específicas de la columna 2 o del anexo XI ( 62 ).
Antes de realizar nuevos ensayos para determinar las propiedades que figuran en el presente anexo, se evaluarán todos los datos disponibles in vitro e in vivo, los datos históricos sobre seres humanos, los datos procedentes de (Q)SAR válidas y los procedentes de sustancias estructuralmente relacionadas (extrapolación). Se evitarán los ensayos in vivo con sustancias corrosivas a niveles de concentración o dosis que produzcan corrosividad. Antes de realizar los ensayos se deberían consultar, además de este anexo, otras guías sobre estrategias de ensayo.
Cuando un método de ensayo ofrezca flexibilidad en el diseño de estudio, por ejemplo, en lo que respecta a la elección de las dosis, el diseño de estudio seleccionado deberá garantizar que los datos obtenidos sean adecuados para la identificación del peligro y la evaluación del riesgo. Para ello, los ensayos se llevarán a cabo con dosis razonablemente elevadas. Deberán justificarse aquellos casos en los que la selección de las dosis (concentración) se encuentre limitada por las propiedades fisicoquímicas o los efectos biológicos de la sustancia de ensayo.
Cuando, por motivos diferentes a los mencionados en la columna 2 del presente anexo o en el anexo XI, no se facilite información relativa a determinados efectos, deberá indicarse claramente este hecho, así como las razones que lo han motivado.
7. INFORMACIÓN SOBRE LAS PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE LA SUSTANCIA
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7.14 ter. Información suplementaria sobre las propiedades fisicoquímicas Solo para las nanoformas |
El solicitante de registro propondrá otros estudios para las nanoformas contempladas en el registro o la Agencia podrá exigirlos con arreglo al artículo 41, si hay indicios de que otras propiedades específicas de las partículas influyen significativamente en el peligro de esas nanoformas, o en la exposición a ellas. |
8. INFORMACIÓN TOXICOLÓGICA
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COLUMNA 1 REQUISITOS DE INFORMACIÓN ESTÁNDAR |
COLUMNA 2 NORMAS ESPECÍFICAS PARA LA ADAPTACIÓN DE LA COLUMNA 1 |
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8.1. Corrosión o irritación cutáneas |
8.1. Solo se realizará un estudio in vivo de la corrosión o irritación cutáneas si el estudio o estudios in vitro contemplados en los puntos 8.1.1 y/o 8.1.2 del anexo VII no son aplicables o si los resultados de estos estudios no son adecuados para la clasificación o la evaluación del riesgo. No es necesario realizar el estudio: — si la sustancia es un ácido fuerte (pH < 2,0) o una base fuerte (pH > 11,5), o — si la sustancia es inflamable espontáneamente en el aire o en contacto con el agua o la humedad a temperatura ambiente, o — si la sustancia es clasificada como causante de toxicidad aguda por vía cutánea (Cat. 1), o — si un estudio de toxicidad aguda por vía cutánea no indica irritación de la piel hasta el nivel de la dosis límite (2 000 mg/kg de peso corporal). |
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8.2. Lesiones o irritaciones oculares graves |
8.2. Solo se realizará un estudio in vivo de lesiones o irritaciones oculares graves si el estudio o estudios in vitro contemplados en el punto 8.2.1 del anexo VII no son aplicables o si los resultados de estos estudios no son adecuados para la clasificación o la evaluación del riesgo. No es necesario realizar el estudio: — si la sustancia es clasificada como causante de corrosión cutánea, o — si la sustancia es un ácido fuerte (pH < 2,0) o una base fuerte (pH > 11,5), o — si la sustancia es inflamable espontáneamente en el aire o en contacto con el agua o la humedad a temperatura ambiente. |
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8.4. Mutagenicidad |
►M70
— si se dispone de datos adecuados del correspondiente estudio in vivo [es decir, del estudio in vivo de aberraciones cromosómicas (o ensayo de micronúcleos) en relación con el punto 8.4.2 o del estudio in vivo de la mutación génica en mamíferos en relación con el punto 8.4.3], — si se sabe que la sustancia provoca mutagenicidad en células germinales y reúne los criterios para ser clasificada como mutágeno de células germinales, categoría 1A o 1B, y se adoptan medidas adecuadas de gestión de riesgos, — si se sabe que la sustancia es un carcinógeno genotóxico y reúne los criterios para ser clasificada tanto en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales, categoría 1A, 1B o 2, como en la clase de peligro de carcinogenicidad, categoría 1A o 1B, y se adoptan medidas adecuadas de gestión de riesgos. — Cuando se obtenga un resultado positivo en cualquiera de los estudios in vitro de genotoxicidad a que se refiere el anexo VII o el presente anexo, que suscite preocupación, el solicitante de registro propondrá —o la Agencia podrá exigir— que se realice un estudio in vivo adecuado como se indica en el anexo IX, epígrafe 8.4. El estudio in vivo abordará el problema de la aberración cromosómica, el problema de la mutación génica, o ambos, según proceda. — Si alguno de los estudios in vitro de mutagenicidad a que se refieren los puntos 8.4.2 u 8.4.3 no es aplicable a la sustancia, el solicitante de registro proporcionará una justificación y propondrá —o la Agencia podrá exigir— que se realice un estudio in vivo adecuado como se indica en el anexo IX, punto 8.4.4. El estudio in vivo abordará el problema de la aberración cromosómica, el problema de la mutación génica, o ambos, según proceda. |
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►M70
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►M70 ◄ |
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8.4.3. Estudio in vitro de la mutación génica en células de mamífero, cuando se obtenga un resultado negativo en el punto 8.4.1 del anexo VII y en el punto 8.4.2 del anexo VIII |
►M70 ◄ |
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8.4. Cuando se obtengan resultados positivos en cualquiera de los estudios de genotoxicidad de los anexos VII u VIII, se tendrán en cuenta los estudios adecuados de mutagenicidad in vivo. |
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8.5. Toxicidad aguda |
8.5. No es necesario realizar en general el estudio o estudios: — si la sustancia es clasificada como causante de corrosión cutánea. Además de la vía oral (8.5.1) o la vía inhalatoria (8.5.2) para las nanoformas, en el caso de las sustancias diferentes de los gases, se facilitará la información a que hacen referencia los puntos 8.5.1 a 8.5.3 al menos en relación con una vía más. La elección de la segunda vía dependerá del tipo de sustancia y de cuál sea la vía de exposición probable en el caso de las personas. Si solo hay una vía de exposición, deberá facilitarse información solo para esa vía. |
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8.5.2. Por inhalación |
8.5.2. Es adecuado realizar el ensayo por vía de inhalación si la vía de exposición probable en el caso de las personas es la inhalación teniendo en cuenta la presión de vapor de la sustancia y la posibilidad de exposición a aerosoles, partículas o gotitas de tamaño inhalable. |
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8.5.3. Por vía cutánea |
8.5.3. Es adecuado realizar el ensayo por vía cutánea: 1) si es improbable la inhalación de la sustancia, y 2) si es probable el contacto con la piel durante la producción o el uso, y 3) si las propiedades fisicoquímicas y toxicológicas indican la posibilidad de una tasa de absorción significativa a través de la piel. No es necesario realizar el ensayo por vía cutánea: — si la sustancia no cumple los criterios de clasificación en la categoría de toxicidad aguda o STOT SE por vía oral, y — si no se han observado efectos sistémicos en estudios in vivo de exposición cutánea (por ejemplo, irritación cutánea, sensibilización cutánea) o, a falta de un estudio in vivo por vía oral, no son de prever efectos sistémicos tras la exposición cutánea sobre la base de métodos no experimentales (por ejemplo, estudios de lectura cruzada, QSAR). |
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8.6. Toxicidad por dosis repetidas |
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8.6.1. Estudio de la toxicidad por dosis repetidas a corto plazo (28 días), de una especie, macho y hembra; la vía de administración más adecuada se determinará teniendo en cuenta la vía probable de exposición en el caso de las personas |
8.6.1. No es necesario realizar el estudio de la toxicidad a corto plazo (28 días) cuando: ►M64
— exista, o el solicitante de registro proponga, un estudio fiable de toxicidad subcrónica (90 días) o crónica, siempre y cuando se utilicen la especie, la dosis, el disolvente y la vía de administración adecuados, o — una sustancia sufra desintegración inmediata y existan datos suficientes sobre los productos de degradación, o — pueda excluirse la exposición en el caso de las personas de acuerdo con la sección 3 del anexo XI. La vía adecuada se elegirá con arreglo a lo siguiente: Es adecuado realizar el ensayo por vía cutánea si: — es improbable la inhalación de la sustancia; y — es probable el contacto con la piel durante la producción o el uso; y — las propiedades fisicoquímicas y toxicológicas indican la posibilidad de una tasa de absorción significativa a través de la piel. Es adecuado realizar el ensayo por vía inhalatoria si la vía de exposición probable en el caso de las personas es la inhalación teniendo en cuenta la presión de vapor de la sustancia y la posibilidad de exposición a aerosoles, partículas o gotitas de tamaño inhalable. En el caso de las nanoformas sin una elevada tasa de disolución en medios biológicos, el estudio incluirá investigaciones toxicocinéticas relativas, entre otros aspectos, al período de recuperación y, en su caso, al aclaramiento pulmonar. No es necesario realizar investigaciones toxicocinéticas si ya se dispone de información toxicocinética equivalente sobre la nanoforma. El solicitante de registro propondrá el estudio de toxicidad subcrónica (90 días) (anexo IX, punto 8.6.2) o la Agencia podrá exigirlo cuando la frecuencia y la duración de la exposición en el caso de las personas indique que es pertinente realizar un estudio a largo plazo; y si se cumple una de las condiciones siguientes: — otros datos disponibles indican que la sustancia puede presentar una propiedad peligrosa que no puede ser detectada en un estudio de toxicidad a corto plazo, o — estudios toxicocinéticos concebidos adecuadamente revelan la existencia de una acumulación de la sustancia o de sus metabolitos en determinados tejidos u órganos que posiblemente no se detectaría en un estudio de toxicidad a corto plazo, pero que podría dar lugar a efectos negativos tras una exposición prolongada. ►M70 El solicitante de registro propondrá otros estudios, o la Agencia podrá exigirlos, cuando: ◄ — no se logre identificar un NOAEL en el estudio de 28 o de 90 días, a menos que el motivo sea la ausencia de efectos negativos tóxicos, o — la toxicidad sea especialmente preocupante (por ejemplo, efectos graves o intensos), o — haya indicios de un efecto en relación con el cual las pruebas disponibles no sean adecuadas en lo que se refiere a la caracterización toxicológica o del riesgo. En esos casos, también puede ser más adecuado realizar estudios toxicológicos específicos destinados a investigar tales efectos (por ejemplo, la inmunotoxicidad, la neurotoxicidad o, en particular en el caso de las nanoformas, la genotoxicidad indirecta), o bien — la vía de exposición utilizada en el estudio inicial por dosis repetidas no era la adecuada en relación con la vía de exposición prevista en el caso de las personas y no se pueda llevar a cabo una extrapolación de vía a vía, o — exista una preocupación particular en relación con la exposición (por ejemplo, un uso en productos para el consumo que conduce a niveles de exposición próximos a los niveles de dosis en los que se puede esperar que se genere toxicidad para las personas), o — en el estudio de 28 o de 90 días no se hayan detectado efectos que aparecen en sustancias que presentan una clara relación en cuanto a la estructura molecular con la sustancia objeto del estudio. |
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8.7. Toxicidad para la reproducción |
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8.7.1. Análisis de la toxicidad para el desarrollo/la reproducción (TG 421 o TG 422 de la OCDE); la especie preferida es la rata. La vía de administración será oral si la sustancia es sólida o líquida, y por inhalación si la sustancia es un gas; podrán admitirse divergencias si se justifican científicamente, por ejemplo con pruebas de una exposición sistémica equivalente o superior por otra vía pertinente de exposición humana o de toxicidad asociada a una vía. |
8.7.1. No es necesario realizar el estudio en ninguno de los casos siguientes: — si se sabe que la sustancia es un carcinógeno genotóxico y reúne los criterios para su clasificación tanto en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales, categoría 1A, 1B o 2, como en la clase de peligro de carcinogenicidad, categoría 1A o 1B, y se adoptan medidas adecuadas de gestión de riesgos, — si se sabe que la sustancia es un mutágeno de células germinales y reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales, categoría 1A o 1B, y se adoptan medidas adecuadas de gestión de riesgos, — si puede excluirse la exposición en el caso de las personas de acuerdo con el anexo XI, sección 3, — si existe, o el solicitante de registro propone, un estudio de la toxicidad para el desarrollo prenatal (TG 414 de la OCDE) mencionado en el anexo IX, punto 8.7.2, o un estudio ampliado de toxicidad para la reproducción en una generación (TG 443 de la OCDE) mencionado en el anexo IX, punto 8.7.3; o si existe un estudio de toxicidad para la reproducción en dos generaciones (TG 416 de la OCDE), — si se sabe que una sustancia tiene efectos adversos sobre la función sexual o la fertilidad y reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de toxicidad para la reproducción, categoría 1A o 1B: puede perjudicar a la fertilidad (H360F), y los datos disponibles son adecuados para respaldar una evaluación de riesgos sólida, — si se sabe que una sustancia causa toxicidad para el desarrollo y reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de toxicidad para la reproducción, categoría 1A o 1B: puede dañar al feto (H360D), y los datos disponibles son adecuados para respaldar una evaluación de riesgos sólida. — Si existen preocupaciones importantes sobre los posibles efectos adversos sobre la función sexual, la fertilidad o el desarrollo, el solicitante de registro propondrá —o la Agencia podrá exigir— que se realice bien un estudio ampliado de toxicidad para la reproducción en una generación (TG 443 de la OCDE), como indica el anexo IX, punto 8.7.3, o bien un estudio de la toxicidad para el desarrollo prenatal (TG 414 de la OCDE), como indica el anexo IX, punto 8.7.2, en lugar del estudio de análisis (TG 421 o 422 de la OCDE) para abordar esas preocupaciones. Entre tales preocupaciones importantes, cabe citar las siguientes: — efectos adversos relacionados con la función sexual, la fertilidad o el desarrollo sobre la base de la información disponible, que no cumplen los criterios para ser clasificados como tóxicos para la reproducción, categoría 1A o 1B, — posible toxicidad para el desarrollo o la reproducción de la sustancia prevista a partir de información sobre sustancias estructuralmente afines, cálculos de (Q)SAR o métodos in vitro. |
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8.8. Toxicocinética |
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8.8.1. Evaluación del comportamiento toxicocinético de la sustancia, cuyo alcance dependerá de lo que se pueda obtener de la información pertinente disponible. |
►M70 En el caso de las nanoformas sin una elevada tasa de disolución en medios biológicos, el solicitante de registro propondrá un estudio toxicocinético, o la Agencia podrá exigirlo, cuando tal evaluación no pueda llevarse a cabo con la información pertinente disponible, incluida la del estudio realizado de conformidad con el punto 8.6.1. ◄ La elección del estudio dependerá de las lagunas de información que queden y de los resultados de la evaluación de la seguridad química. |
9. INFORMACIÓN ECOTOXICOLÓGICA
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COLUMNA 1 REQUISITOS DE INFORMACIÓN ESTÁNDAR |
COLUMNA 2 NORMAS ESPECÍFICAS PARA LA ADAPTACIÓN DE LA COLUMNA 1 |
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9.1. Toxicidad acuática |
9.1. El solicitante de registro propondrá —o la Agencia podrá exigir— que se realicen ensayos de toxicidad acuática a largo plazo como indica el anexo IX, epígrafe 9.1, además de los ensayos de toxicidad a corto plazo, si la evaluación de la seguridad química realizada de conformidad con el anexo I indica que es necesario seguir investigando los efectos sobre los organismos acuáticos, por ejemplo cuando se necesite más información para perfeccionar la concentración prevista sin efecto o cuando se necesitaría información adicional sobre la toxicidad como se indica en el anexo XIII, punto 3.2.3 para valorar las propiedades PBT o mPmB de la sustancia. La elección del ensayo o ensayos adecuados se realizará sobre la base de los resultados de la evaluación de la seguridad química. |
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9.1.3. Ensayos de toxicidad a corto plazo en peces |
9.1.3. No es necesario realizar el estudio en ninguno de los casos siguientes: — si existen factores que indican que es improbable que se produzca toxicidad acuática a corto plazo, por ejemplo si la sustancia es muy insoluble en agua o si es poco probable que la sustancia atraviese membranas biológicas, — si se dispone de un estudio de toxicidad acuática a largo plazo en peces. — En el caso de las nanoformas, no podrá omitirse el estudio únicamente porque la sustancia sea muy insoluble en agua. — El solicitante de registro podrá proponer ensayos de toxicidad a largo plazo en lugar de ensayos de toxicidad a corto plazo. — El solicitante de registro propondrá ensayos de toxicidad a largo plazo en peces como indica el anexo IX, punto 9.1.6, o la Agencia podrá exigirlos, cuando sea poco probable que los ensayos de toxicidad a corto plazo puedan proporcionar una medida fiel de la toxicidad acuática intrínseca de la sustancia, por ejemplo: — si la sustancia es poco hidrosoluble (solubilidad inferior a 1 mg/l), o — en el caso de las nanoformas con una baja tasa de disolución en los correspondientes medios de ensayo. |
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9.1.4. Ensayos de inhibición de la respiración de lodos activos |
9.1.4. No es necesario realizar el estudio si: — no hay emisión en la depuradora de aguas residuales, o — existen factores atenuantes que indiquen que es improbable que se produzca toxicidad microbiana, por ejemplo, la sustancia es muy insoluble en agua, o — la sustancia resulta ser fácilmente biodegradable y las concentraciones del ensayo realizado se encuentran en el rango de concentraciones que pueden esperarse en el caso del influente de una depuradora de aguas residuales. En el caso de las nanoformas, no podrá omitirse el estudio únicamente porque la sustancia sea muy insoluble en agua. Cuando los datos disponibles muestren que la sustancia puede ser un inhibidor del crecimiento o de la función microbianos, en particular de la bacteria nitrificante, se puede sustituir el estudio por un ensayo de inhibición de la nitrificación. |
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9.2. Degradación |
►M70
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9.2.2. Abiótica 9.2.2.1. La hidrólisis como función del pH |
►M70
— si la sustancia es fácilmente biodegradable, — si la sustancia es muy insoluble en agua, — si, sobre la base de la estructura, la sustancia no dispone de grupos químicos que puedan hidrolizar. En el caso de las nanoformas, no podrá omitirse el estudio únicamente porque la sustancia sea muy insoluble en agua. ◄ |
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9.3. Destino final y comportamiento en el medio ambiente |
►M70
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9.3.1. Análisis de la adsorción/desorción |
9.3.1. No es necesario realizar el estudio si: — sobre la base de las propiedades fisicoquímicas, es posible que la sustancia presente un bajo potencial de adsorción (por ejemplo, la sustancia tiene un bajo coeficiente de reparto n-octanol/agua), o — la sustancia y sus correspondientes productos de degradación se descomponen rápidamente. ►M64 No podrá omitirse el estudio únicamente porque la sustancia presente un bajo coeficiente de reparto n-octanol/agua, a menos que las propiedades de adsorción de la sustancia sean únicamente lipófilas. Por ejemplo, no podrá omitirse el estudio únicamente porque la sustancia presente un bajo coeficiente de reparto n-octanol/agua, en caso de que la sustancia sea tensioactiva o ionizable a un pH medioambiental (pH 4 – 9). ◄ En el caso de las nanoformas, cuando se recurra a alguna propiedad fisicoquímica (como el coeficiente de reparto n-octanol/agua) para explicar la omisión del estudio, se justificará adecuadamente su pertinencia por su bajo potencial de adsorción. |