ANNEX X / REQUISITOS DE INFORMACIÓN ESTÁNDAR APLICABLES A LAS SUSTANCIAS FABRICADAS O IMPORTADAS EN CANTIDADES IGUALES O SUPERIORES A 1 000 TONELADAS ( 65 )
)
El solicitante de registro deberá presentar una propuesta y un calendario para el cumplimiento de los requisitos de información del presente anexo, de conformidad con el artículo 12, apartado 1, letra e).
En la columna 1 del presente anexo se establecen los requisitos de información estándar aplicables a todas las sustancias fabricadas o importadas en cantidades iguales o superiores a 1 000 toneladas de conformidad con el artículo 12, apartado 1, letra e). Así pues, la información que se requiere en la columna 1 del presente anexo es adicional a la que se requiere en la columna 1 de los anexos VII, VIII y IX. Se facilitará cualquier otra información fisicoquímica, toxicológica y ecotoxicológica significativa disponible. En la columna 2 del presente anexo se establece una lista de las normas específicas con arreglo a las cuales el solicitante de registro puede proponer que se omita la información estándar necesaria, se sustituya por otra, se facilite en una fase posterior o se adapte de otra forma. Cuando se cumplan las condiciones con arreglo a las cuales, en la columna 2 del presente anexo, se permite la propuesta de una adaptación, el solicitante de registro lo indicará claramente, así como los motivos que le han llevado a proponer cada adaptación, en los epígrafes correspondientes del expediente de registro.
Sin perjuicio de la información presentada para otras formas, cualquier información fisicoquímica, toxicológica y ecotoxicológica pertinente contendrá la caracterización de la nanoforma estudiada y las condiciones de los ensayos. Se justificará el empleo de QSAR o que se obtengan datos probatorios por medios distintos de los ensayos, y se describirá la gama de características o propiedades de las nanoformas a las que pueden aplicarse dichos datos.
Además de estas normas específicas, el solicitante de registro podrá proponer que se adapte la información estándar necesaria establecida en la columna 1 del presente anexo de acuerdo con las normas generales que figuran en el anexo XI. En este caso, el solicitante de registro también deberá indicar claramente los motivos que le han llevado a tomar cualquier decisión de proponer la adaptación de la información estándar en los epígrafes correspondientes del expediente de registro, haciendo referencia a la norma o normas específicas de la columna 2 o del anexo XI ( 66 ).
Antes de realizar nuevos ensayos para determinar las propiedades que figuran en el presente anexo, se evaluarán todos los datos disponibles in vitro e in vivo, los datos históricos sobre seres humanos, los datos procedentes de (Q)SAR válidas y los procedentes de sustancias estructuralmente relacionadas (extrapolación). Se evitarán los ensayos in vivo con sustancias corrosivas a niveles de concentración o dosis que produzcan corrosividad. Antes de realizar los ensayos se deberían consultar, además de este anexo, otras guías sobre estrategias de ensayo.
Cuando un método de ensayo ofrezca flexibilidad en el diseño de estudio, por ejemplo, en lo que respecta a la elección de las dosis, el diseño de estudio seleccionado deberá garantizar que los datos obtenidos sean adecuados para la identificación del peligro y la evaluación del riesgo. Para ello, los ensayos se llevarán a cabo con dosis razonablemente elevadas. Deberán justificarse aquellos casos en los que la selección de las dosis (concentración) se encuentre limitada por las propiedades fisicoquímicas o los efectos biológicos de la sustancia de ensayo.
Cuando, por motivos diferentes a los mencionados en la columna 2 del presente anexo o en el anexo XI, se proponga que no se facilite información relativa a determinados efectos, deberá indicarse claramente este hecho, así como las razones que lo han motivado.
8. INFORMACIÓN TOXICOLÓGICA
|
COLUMNA 1 REQUISITOS DE INFORMACIÓN ESTÁNDAR |
COLUMNA 2 NORMAS ESPECÍFICAS PARA LA ADAPTACIÓN DE LA COLUMNA 1 |
|
8.4. Mutagenicidad |
8.4. No es necesario realizar los estudios a que se refieren los puntos 8.4.6 y 8.4.7 en ninguno de los casos siguientes: — si se sabe que la sustancia provoca mutagenicidad en células germinales y reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales, categoría 1A o 1B, y se adoptan medidas adecuadas de gestión de riesgos, — si se sabe que la sustancia es un carcinógeno genotóxico y reúne los criterios para su clasificación tanto en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales, categoría 1A, 1B o 2, como en la clase de peligro de carcinogenicidad, categoría 1A o 1B, y se adoptan medidas adecuadas de gestión de riesgos. |
|
8.4.6. Un segundo estudio de genotoxicidad in vivo en células somáticas de mamíferos, si se obtiene un resultado positivo en cualquiera de los estudios in vitro de genotoxicidad mencionados en el anexo VII o en el anexo VIII, que suscite preocupación en cuanto a aberraciones cromosómicas y mutaciones génicas. El segundo estudio abordará la aberración cromosómica o la mutación génica, según proceda, que no se haya abordado en el primer estudio in vivo de genotoxicidad en células somáticas de mamíferos. |
|
|
8.4.7. Un segundo estudio de genotoxicidad in vivo en células germinales de mamíferos, si se obtiene un resultado positivo en estudios de genotoxicidad in vivo en células somáticas de mamíferos, que suscite preocupación en cuanto a aberraciones cromosómicas y mutaciones génicas. El segundo estudio abordará la aberración cromosómica o la mutación génica, según proceda, que no se haya abordado en el primer estudio in vivo de genotoxicidad en células germinales de mamíferos. |
8.4.7. No será necesario realizar el estudio si existen pruebas claras de que ni la sustancia ni sus metabolitos llegan a las células germinales. |
|
|
8.6.3. El solicitante de registro podrá proponer un estudio de toxicidad repetida a largo plazo (de 12 meses como mínimo) o la Agencia podrá exigirlo con arreglo a los artículos 40 o 41 cuando la frecuencia y la duración de la exposición en el caso de las personas indique que conviene realizar un estudio de mayor duración y se cumpla una de las condiciones siguientes: — si en el estudio de 28 días o en el de 90 días se observan efectos de toxicidad graves o intensos especialmente preocupantes, en relación con los cuales la evidencia disponible es inadecuada para la evaluación toxicológica o la caracterización del riesgo, o — los efectos que aparecen en sustancias que presentan una clara relación en cuanto a la estructura molecular con la sustancia objeto del estudio no se detectaron en el estudio de 28 días ni en el de 90, o — la sustancia puede presentar una propiedad peligrosa que no es posible detectar en un estudio de 90 días. En el caso de las nanoformas contempladas en el registro, se tendrán en cuenta sus características fisicoquímicas, en particular el tamaño de partícula, la forma y otros parámetros morfológicos, la funcionalización de la superficie y el área superficial, así como su estructura molecular al determinar si cumplen alguna de estas condiciones. |
|
|
8.6.4. El solicitante de registro propondrá otros estudios o la Agencia podrá exigirlos con arreglo a los artículos 40 o 41 cuando: — la toxicidad sea especialmente preocupante (por ejemplo, efectos graves o severos), o — haya indicios de un efecto en relación con el cual la evidencia disponible no sea adecuada en lo que se refiere a la evaluación toxicológica o la caracterización del riesgo; en esos casos, también puede ser más adecuado realizar estudios toxicológicos específicos destinados a investigar tales efectos (por ejemplo, inmunotoxicidad o neurotoxicidad), o — exista una preocupación particular en relación con la exposición (por ejemplo, un uso en productos para el consumo que conduce a niveles de exposición próximos a los niveles de dosis en los que se haya observado toxicidad). |
|
8.7. Toxicidad para la reproducción |
►M64
— se sepa que la sustancia es un carcinógeno genotóxico que reúne los criterios para su clasificación tanto en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales (categorías 1A, 1B o 2) como en la de carcinogenicidad (categorías 1A o 1B) y se adopten medidas adecuadas de gestión de riesgos, o — se sepa que la sustancia es un mutágeno de células germinales que reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales (categorías 1A o 1B) y se adopten medidas adecuadas de gestión de riesgos, o — el grado de actividad toxicológica de la sustancia sea bajo (un conjunto de datos exhaustivo e informativo que demuestre la ausencia de toxicidad en los ensayos disponibles); a partir de datos toxicocinéticos se pueda demostrar que no se produce absorción sistémica a través de las vías de exposición pertinentes (por ejemplo, concentraciones de plasma/sangre por debajo del límite de detección cuando se utilice un método sensible, y ausencia de sustancia y de metabolitos de la sustancia en la orina, la bilis y el aire exhalado), y la exposición en el caso de las personas sea insignificante o inexistente. Cuando se sepa que una sustancia, que reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de toxicidad para la reproducción [categorías 1A o 1B: Puede perjudicar a la fertilidad (H360F)], tiene efectos adversos en la función sexual y la fertilidad y los datos disponibles sean suficientes para respaldar una evaluación del riesgo exhaustiva, no será necesario realizar más ensayos de la función sexual y la fertilidad. Cuando se sepa que una sustancia, que reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de toxicidad para la reproducción [categorías 1A o 1B: Puede dañar al feto (H360D)], causa toxicidad para el desarrollo y los datos disponibles sean suficientes para respaldar una evaluación del riesgo exhaustiva, no será necesario realizar más ensayos de toxicidad para el desarrollo. ◄ |
|
8.7.2. Estudio de toxicidad para el desarrollo prenatal (TG 414 de la OCDE) en una segunda especie; la especie preferida es la rata o el conejo, aquella que no se haya utilizado en el primer estudio del anexo IX. La vía de administración será oral si la sustancia es sólida o líquida, y por inhalación si la sustancia es un gas; podrán admitirse divergencias si se justifican científicamente, por ejemplo con pruebas de una exposición sistémica equivalente o superior por otra vía pertinente de exposición humana o de toxicidad asociada a una vía. |
Las divergencias con respecto a la vía de administración por defecto y las divergencias con respecto a la elección de la especie estarán justificadas científicamente. |
|
►M70
|
8.7.3. ►M70 El solicitante de registro propondrá un estudio ampliado de toxicidad para la reproducción en una generación con la extensión de la cohorte 1B a fin de incluir la generación F2, o la Agencia podrá exigirlo, cuando: ◄ a) la sustancia tenga usos que den lugar a una exposición significativa de los consumidores o profesionales, teniendo en cuenta, entre otras cosas, la exposición de los consumidores derivada de los artículos, y b) se cumpla alguna de las condiciones siguientes: — la sustancia presenta efectos genotóxicos en ensayos de mutagenicidad en células somáticas in vivo, que podrían dar lugar a su clasificación como mutágeno de categoría 2, o — existen indicios de que la dosis interna de la sustancia y/o cualquiera de sus metabolitos solo alcanzará un estado estacionario en los animales de ensayo después de una exposición prolongada, o — se dispone de estudios in vivo o métodos sin animales que indican uno o más modos de acción relevantes asociados a una alteración endocrina. ►M70 El solicitante de registro propondrá un estudio ampliado de toxicidad para la reproducción en una generación que incluya las cohortes 2A/2B (neurotoxicidad para el desarrollo) y/o la cohorte 3 (inmunotoxicidad para el desarrollo), o la Agencia podrá exigirlo, en caso de preocupaciones específicas en relación con la neurotoxicidad (para el desarrollo) o la inmunotoxicidad (para el desarrollo) justificadas mediante uno de los elementos siguientes: ◄ — se dispone de información sobre la propia sustancia derivada de métodos disponibles pertinentes in vivo o sin animales (por ejemplo, anomalías del SNC, pruebas de efectos negativos en el sistema nervioso o inmunitario en el marco de estudios con animales adultos o animales expuestos en fase prenatal), o — existen mecanismos/modos de acción específicos de la sustancia asociados a neurotoxicidad (para el desarrollo) y/o a inmunotoxicidad (para el desarrollo) (por ejemplo, inhibición de la colinesterasa o cambios relevantes en los niveles de hormonas tiroideas asociados a efectos negativos), o — se dispone de información sobre los efectos causados por sustancias estructuralmente análogas a la sustancia objeto de estudio, que indica tales efectos o mecanismos/modos de acción. Para despejar la preocupación sobre la toxicidad para el desarrollo, el solicitante de registro podrá proponer otros estudios sobre la neurotoxicidad para el desarrollo y/o la inmunotoxicidad para el desarrollo en lugar de las cohortes 2A/2B (neurotoxicidad para el desarrollo) y/o la cohorte 3 (inmunotoxicidad para el desarrollo) del estudio ampliado de toxicidad para la reproducción en una generación. Los estudios de toxicidad para la reproducción en dos generaciones (B.35, TG 416 de la OCDE) emprendidos antes del 13 de marzo de 2015 se considerarán adecuados para satisfacer esos requisitos de información estándar. |
|
8.9.1. Estudio de carcinogenicidad |
8.9.1. El solicitante de registro podrá proponer un estudio de carcinogenicidad o la Agencia podrá exigirlo con arreglo a los artículos 40 o 41 cuando: — la sustancia esté destinada a un uso ampliamente dispersivo o exista evidencia de que la exposición es frecuente o duradera en el caso de las personas, y
— la sustancia esté clasificada como mutágena en células germinales, categoría 2, o existan pruebas procedentes de estudios de dosis repetidas de que la sustancia puede provocar hiperplasia o lesiones preneoplásicas. Cuando la sustancia esté clasificada como mutágena en células germinales, categorías 1A o 1B, se presupondrá por defecto que es probable que exista un mecanismo genotóxico de carcinogenicidad. En esos casos normalmente no se tendrá que hacer un ensayo de carcinogenicidad. |
9. INFORMACIÓN ECOTOXICOLÓGICA
|
COLUMNA 1 REQUISITOS DE INFORMACIÓN ESTÁNDAR |
COLUMNA 2 NORMAS ESPECÍFICAS PARA LA ADAPTACIÓN DE LA COLUMNA 1 |
|
9.2. Degradación |
►M70
|
|
▼M70 ————— |
|
|
9.3. Destino final y comportamiento en el medio ambiente |
|
|
9.3.4. Otra información sobre comportamiento y destino final de la sustancia o de los productos de degradación en el medio ambiente |
9.3.4. El solicitante de registro propondrá la realización de nuevos ensayos o la Agencia podrá exigirlos con arreglo a los artículos 40 o 41 si la evaluación de la seguridad química de conformidad con el anexo I indica que es necesario seguir investigando el destino final y el comportamiento de la sustancia. La elección del ensayo o ensayos adecuados dependerá de los resultados de la evaluación de la seguridad química. |
|
9.4. Efectos en organismos terrestres |
►M70
|
|
9.4.4. Ensayos de toxicidad a largo plazo en invertebrados, a menos que ya se hayan facilitado como parte de los requisitos del anexo IX |
|
|
9.4.6. Ensayos de toxicidad a largo plazo en plantas, a menos que ya se hayan facilitado como parte de los requisitos del anexo IX |
|
|
9.5.1. Toxicidad a largo plazo en organismos de sedimentos. |
►M70
|
|
9.6.1. Toxicidad a largo plazo para la reproducción en aves. |
9.6.1. Debería estudiarse con detenimiento la necesidad de ensayos, teniendo en cuenta la serie de datos sobre grandes mamíferos que está normalmente disponible para este nivel de tonelaje. |
10. MÉTODOS DE DETECCIÓN Y ANÁLISIS
Cuando se solicite, se facilitará la descripción de los métodos de análisis relativos a los compartimentos pertinentes para los que se han realizado estudios utilizando el método analítico correspondiente. Cuando no haya métodos de análisis, se justificará.