8.   INFORMACIÓN TOXICOLÓGICA

— si la sustancia es un ácido fuerte (pH < 2,0) o una base fuerte (pH > 11,5), o

— si la sustancia es inflamable espontáneamente en el aire o en contacto con el agua o la humedad a temperatura ambiente, o

— si la sustancia es clasificada como causante de toxicidad aguda por vía cutánea (Cat. 1), o

— si un estudio de toxicidad aguda por vía cutánea no indica irritación de la piel hasta el nivel de la dosis límite (2 000  mg/kg de peso corporal).

— si la sustancia es clasificada como causante de corrosión cutánea, o

— si la sustancia es un ácido fuerte (pH < 2,0) o una base fuerte (pH > 11,5), o

— si la sustancia es inflamable espontáneamente en el aire o en contacto con el agua o la humedad a temperatura ambiente.

— si se dispone de datos adecuados del correspondiente estudio in vivo [es decir, del estudio in vivo de aberraciones cromosómicas (o ensayo de micronúcleos) en relación con el punto 8.4.2 o del estudio in vivo de la mutación génica en mamíferos en relación con el punto 8.4.3],

— si se sabe que la sustancia provoca mutagenicidad en células germinales y reúne los criterios para ser clasificada como mutágeno de células germinales, categoría 1A o 1B, y se adoptan medidas adecuadas de gestión de riesgos,

— si se sabe que la sustancia es un carcinógeno genotóxico y reúne los criterios para ser clasificada tanto en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales, categoría 1A, 1B o 2, como en la clase de peligro de carcinogenicidad, categoría 1A o 1B, y se adoptan medidas adecuadas de gestión de riesgos.

— Cuando se obtenga un resultado positivo en cualquiera de los estudios in vitro de genotoxicidad a que se refiere el anexo VII o el presente anexo, que suscite preocupación, el solicitante de registro propondrá —o la Agencia podrá exigir— que se realice un estudio in vivo adecuado como se indica en el anexo IX, epígrafe 8.4. El estudio in vivo abordará el problema de la aberración cromosómica, el problema de la mutación génica, o ambos, según proceda.

— Si alguno de los estudios in vitro de mutagenicidad a que se refieren los puntos 8.4.2 u 8.4.3 no es aplicable a la sustancia, el solicitante de registro proporcionará una justificación y propondrá —o la Agencia podrá exigir— que se realice un estudio in vivo adecuado como se indica en el anexo IX, punto 8.4.4. El estudio in vivo abordará el problema de la aberración cromosómica, el problema de la mutación génica, o ambos, según proceda.

— si la sustancia es clasificada como causante de corrosión cutánea.

— si la sustancia no cumple los criterios de clasificación en la categoría de toxicidad aguda o STOT SE por vía oral, y

— si no se han observado efectos sistémicos en estudios in vivo de exposición cutánea (por ejemplo, irritación cutánea, sensibilización cutánea) o, a falta de un estudio in vivo por vía oral, no son de prever efectos sistémicos tras la exposición cutánea sobre la base de métodos no experimentales (por ejemplo, estudios de lectura cruzada, QSAR).

— exista, o el solicitante de registro proponga, un estudio fiable de toxicidad subcrónica (90 días) o crónica, siempre y cuando se utilicen la especie, la dosis, el disolvente y la vía de administración adecuados, o

— una sustancia sufra desintegración inmediata y existan datos suficientes sobre los productos de degradación, o

— pueda excluirse la exposición en el caso de las personas de acuerdo con la sección 3 del anexo XI.

— es improbable la inhalación de la sustancia; y

— es probable el contacto con la piel durante la producción o el uso; y

— las propiedades fisicoquímicas y toxicológicas indican la posibilidad de una tasa de absorción significativa a través de la piel.

— otros datos disponibles indican que la sustancia puede presentar una propiedad peligrosa que no puede ser detectada en un estudio de toxicidad a corto plazo, o

— estudios toxicocinéticos concebidos adecuadamente revelan la existencia de una acumulación de la sustancia o de sus metabolitos en determinados tejidos u órganos que posiblemente no se detectaría en un estudio de toxicidad a corto plazo, pero que podría dar lugar a efectos negativos tras una exposición prolongada.

— no se logre identificar un NOAEL en el estudio de 28 o de 90 días, a menos que el motivo sea la ausencia de efectos negativos tóxicos, o

— la toxicidad sea especialmente preocupante (por ejemplo, efectos graves o intensos), o

— haya indicios de un efecto en relación con el cual las pruebas disponibles no sean adecuadas en lo que se refiere a la caracterización toxicológica o del riesgo. En esos casos, también puede ser más adecuado realizar estudios toxicológicos específicos destinados a investigar tales efectos (por ejemplo, la inmunotoxicidad, la neurotoxicidad o, en particular en el caso de las nanoformas, la genotoxicidad indirecta), o bien

— la vía de exposición utilizada en el estudio inicial por dosis repetidas no era la adecuada en relación con la vía de exposición prevista en el caso de las personas y no se pueda llevar a cabo una extrapolación de vía a vía, o

— exista una preocupación particular en relación con la exposición (por ejemplo, un uso en productos para el consumo que conduce a niveles de exposición próximos a los niveles de dosis en los que se puede esperar que se genere toxicidad para las personas), o

— en el estudio de 28 o de 90 días no se hayan detectado efectos que aparecen en sustancias que presentan una clara relación en cuanto a la estructura molecular con la sustancia objeto del estudio.

— si se sabe que la sustancia es un carcinógeno genotóxico y reúne los criterios para su clasificación tanto en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales, categoría 1A, 1B o 2, como en la clase de peligro de carcinogenicidad, categoría 1A o 1B, y se adoptan medidas adecuadas de gestión de riesgos,

— si se sabe que la sustancia es un mutágeno de células germinales y reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de mutagenicidad en células germinales, categoría 1A o 1B, y se adoptan medidas adecuadas de gestión de riesgos,

— si puede excluirse la exposición en el caso de las personas de acuerdo con el anexo XI, sección 3,

— si existe, o el solicitante de registro propone, un estudio de la toxicidad para el desarrollo prenatal (TG 414 de la OCDE) mencionado en el anexo IX, punto 8.7.2, o un estudio ampliado de toxicidad para la reproducción en una generación (TG 443 de la OCDE) mencionado en el anexo IX, punto 8.7.3; o si existe un estudio de toxicidad para la reproducción en dos generaciones (TG 416 de la OCDE),

— si se sabe que una sustancia tiene efectos adversos sobre la función sexual o la fertilidad y reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de toxicidad para la reproducción, categoría 1A o 1B: puede perjudicar a la fertilidad (H360F), y los datos disponibles son adecuados para respaldar una evaluación de riesgos sólida,

— si se sabe que una sustancia causa toxicidad para el desarrollo y reúne los criterios para su clasificación en la clase de peligro de toxicidad para la reproducción, categoría 1A o 1B: puede dañar al feto (H360D), y los datos disponibles son adecuados para respaldar una evaluación de riesgos sólida.

— Si existen preocupaciones importantes sobre los posibles efectos adversos sobre la función sexual, la fertilidad o el desarrollo, el solicitante de registro propondrá —o la Agencia podrá exigir— que se realice bien un estudio ampliado de toxicidad para la reproducción en una generación (TG 443 de la OCDE), como indica el anexo IX, punto 8.7.3, o bien un estudio de la toxicidad para el desarrollo prenatal (TG 414 de la OCDE), como indica el anexo IX, punto 8.7.2, en lugar del estudio de análisis (TG 421 o 422 de la OCDE) para abordar esas preocupaciones. Entre tales preocupaciones importantes, cabe citar las siguientes:

— efectos adversos relacionados con la función sexual, la fertilidad o el desarrollo sobre la base de la información disponible, que no cumplen los criterios para ser clasificados como tóxicos para la reproducción, categoría 1A o 1B,

— posible toxicidad para el desarrollo o la reproducción de la sustancia prevista a partir de información sobre sustancias estructuralmente afines, cálculos de (Q)SAR o métodos in vitro.