3.6.2. Indelingscriteria voor stoffen
3.6.2.1. Stoffen worden op basis van de bewijskracht en aanvullende overwegingen in een van de twee categorieën voor kankerverwekkendheid ingedeeld. In bepaalde gevallen kan een routespecifieke indeling gerechtvaardigd zijn, indien overtuigend kan worden bewezen dat het gevaar bij andere blootstellingsroutes niet aanwezig is.
Tabel 3.6.1
Gevarencategorie voor kankerverwekkende stoffen
|
Categorieën |
Criteria |
|
CATEGORIE 1: |
Stoffen waarvan bekend is of verondersteld wordt dat zij kankerverwekkend zijn voor mensen Een stof wordt in categorie 1 voor kankerverwekkendheid ingedeeld op basis van epidemiologische gegevens en/of gegevens van dierproeven. |
|
Categorie 1A: |
Een stof kan verder worden aangemerkt als behorende tot de categorie 1A, wanneer bekend is dat zij kankerverwekkend is voor mensen, waarbij de indeling grotendeels gebaseerd is op gegevens bij de mens, of als |
|
Categorie 1B: |
behorende tot de categorie 1B, wanneer verondersteld wordt dat zij kankerverwekkend is voor mensen, waarbij de indeling grotendeels gebaseerd is op gegevens bij dieren. |
|
|
De indeling in de categorieën 1A en 1B berust op bewijskracht, gecombineerd met aanvullende overwegingen (zie punt 3.6.2.2). De bewijzen kunnen ontleend zijn aan: — studies bij mensen waarin een oorzakelijk verband tussen de blootstelling van de mens aan een stof en de ontwikkeling van kanker wordt vastgesteld (kankerverwekkende eigenschappen voor mensen bekend); of — dierproeven die voldoende () bewijzen dat een stof kankerverwekkend voor dieren is (kankerverwekkende eigenschappen voor mensen verondersteld). |
|
|
Bovendien kan het per geval op wetenschappelijke gronden gerechtvaardigd zijn een besluit te nemen over veronderstelde kankerverwekkendheid voor mensen op basis van studies die beperkte bewijzen geven dat een stof kankerverwekkend voor mensen is, gecombineerd met beperkte bewijzen voor kankerverwekkendheid bij proefdieren. |
|
CATEGORIE 2: |
Stoffen die ervan verdacht worden kankerverwekkend voor mensen te zijn Een stof wordt in categorie 2 ingedeeld op basis van gegevens die ontleend zijn aan studies bij mensen en/of dieren, waarvan echter op grond van bewijskracht, gecombineerd met aanvullende overwegingen (zie punt 3.6.2.2), wordt vastgesteld dat zij onvoldoende overtuigend zijn om de stof in categorie 1A of 1B in te delen. De bewijzen kunnen ontleend zijn aan studies bij mensen of dieren die beperkte () bewijzen geven dat de stof kankerverwekkend is. |
|
(1)
Noot: zie 3.6.2.2.4. |
|
3.6.2.2. Specifieke overwegingen voor indeling als kankerverwekkende stof
3.6.2.2.1. De indeling als kankerverwekkende stof vindt plaats op basis van met betrouwbare en aanvaardbare studies verkregen gegevens, en is bedoeld voor stoffen die intrinsieke eigenschappen hebben om kanker te veroorzaken. De evaluatie wordt gebaseerd op alle bestaande gegevens, collegiaal getoetste gepubliceerde studies en aanvullende gegevens die aanvaardbaar zijn.
3.6.2.2.2. Stoffen worden als kankerverwekkend ingedeeld, waarbij twee, met elkaar verband houdende, beslissingen worden genomen: de bewijskracht wordt bepaald en alle overige relevante informatie wordt beoordeeld om stoffen die mogelijk kankerverwekkend voor mensen zijn, in gevarencategorieën in te delen.
3.6.2.2.3. Bij de bepaling van de bewijskracht wordt gekeken hoeveel tumoren zich in studies bij mensen en dieren hebben ontwikkeld en in hoeverre deze statistisch significant zijn. Voldoende bewijs bij mensen houdt in dat een oorzakelijk verband tussen de blootstelling van de mens en de ontwikkeling van kanker wordt vastgesteld, terwijl voldoende bewijs bij dieren betekent dat een oorzakelijk verband tussen de stof en een toegenomen incidentie van tumoren wordt vastgesteld. Er is sprake van beperkte bewijzen bij mensen wanneer een positief verband tussen blootstelling en kanker wordt geconstateerd, maar geen oorzakelijk verband kan worden aangetoond. Er is sprake van beperkte bewijzen bij dieren wanneer de gegevens op een kankerverwekkende werking wijzen, maar onvoldoende zijn. De begrippen „voldoende bewijs” en „beperkte bewijzen” worden hier gebruikt zoals ze werden gedefinieerd door het International Agency for Research on Cancer (IARC), namelijk:
Kankerverwekkendheid bij mensen
De uit studies bij mensen afgeleide bewijzen van kankerverwekkendheid worden ingedeeld in de volgende categorieën:
Kankerverwekkendheid bij proefdieren
Kankerverwekkendheid bij proefdieren kan worden geëvalueerd met gebruikmaking van conventionele bioproeven, bioproeven met genetisch gemodificeerde dieren, en andere bioproeven in vivo waarbij men zich concentreert op een of meerdere van de kritieke fasen van de kankerverwekking. Indien gegevens van conventionele bioproeven op lange termijn of van proeven met neoplasia als eindpunt niet voorhanden zijn, dienen consistent positieve resultaten in diverse modellen met betrekking tot diverse fasen van het multifasenproces van kankerverwekking in aanmerking te worden genomen bij de evaluatie van de mate van bewijs van kankerverwekkendheid bij proefdieren. De bewijzen van kankerverwekkendheid bij proefdieren worden ingedeeld in de volgende categorieën:
3.6.2.2.4. Aanvullende overwegingen [in het kader van de bepaling van de bewijskracht (zie punt 1.1.1)]. Naast het bepalen van de bewijskracht voor kankerverwekkendheid moeten ook een aantal andere factoren in aanmerking worden genomen die van invloed zijn op de algehele waarschijnlijkheid dat een stof een kankerverwekkende werking bij mensen heeft. Het gaat om zeer veel factoren, waarvan hier slechts enkele van de belangrijkste aan de orde komen.
3.6.2.2.5. De factoren kunnen geacht worden de redenen tot bezorgdheid voor kankerverwekkendheid voor mensen te vergroten of te verkleinen. Het relatieve belang dat aan elke factor wordt toegekend, hangt af van de hoeveelheid en de coherentie van de bewijzen voor elke factor. Over het algemeen is meer informatie vereist voor factoren die de redenen tot bezorgdheid verkleinen, dan voor factoren die het gevaar vergroten. Per geval moeten bij de evaluatie van de bevindingen inzake tumoren en andere factoren aanvullende overwegingen worden gebruikt.
3.6.2.2.6. Enkele belangrijke factoren waarmee bij de beoordeling van de algehele redenen tot bezorgdheid rekening kan worden gehouden, zijn:
tumortype en achtergrondincidentie;
respons op verschillende locaties;
progressie naar maligniteit;
gereduceerde latentietijd van tumoren.
respons bij één of beide geslachten;
respons bij één of bij verschillende diersoorten;
structurele verwantschap met een of meer stoffen waarvan de kankerverwekkendheid voldoende bewezen is;
blootstellingsroutes,
vergelijking van absorptie, distributie, metabolisme en excretie bij proefdieren en mensen;
de mogelijkheid van een verstorend effect van excessieve toxiciteit bij testdoses;
de werkingswijze en de relevantie ervan voor mensen, zoals cytotoxiciteit met groeibevordering, mitogenese, immunosuppressie, mutageniteit.
Mutageniteit: Erkend wordt dat genetische gebeurtenissen een sleutelrol spelen in het algehele proces van kankerontwikkeling. Daarom kunnen in-vivobewijzen voor mutagene activiteit erop duiden dat een stof mogelijk kankerverwekkende effecten heeft.
3.6.2.2.7. Een stof die niet op kankerverwekkendheid is getest, kan in bepaalde gevallen in categorie 1A, 1B of 2 worden ingedeeld op basis van tumorgegevens voor een stof met een verwante structuur, gecombineerd met substantiële ondersteuning op grond van de overweging van andere belangrijke factoren, zoals de vorming van gemeenschappelijke belangrijke metabolieten, bijvoorbeeld in het geval van kleurstoffen op basis van benzidinecongeneren.
3.6.2.2.8. Bij de indeling wordt er rekening mee gehouden of de stof bij een of meer vermelde routes wordt geabsorbeerd; tevens wordt er rekening mee gehouden of er uitsluitend plaatselijke tumoren zijn op de plaats van toediening voor de geteste route(s), en of passende tests voor een of meer andere belangrijke routes uitwijzen dat de stof niet kankerverwekkend is.
3.6.2.2.9. Het is belangrijk dat bij de indeling alle bekende gegevens over de fysisch-chemische, toxicokinetische en toxicodynamische eigenschappen van de stoffen, alsook alle beschikbare relevante informatie over chemisch verwante stoffen (structuur-activiteitsrelaties) in overweging wordt genomen.