CELEX 02008R1272 · v20250901

3.4. Sensibilisatie van de luchtwegen of van de huid

3.4.1.1. Onder „sensibilisatie van de luchtwegen” wordt verstaan overgevoeligheid van de luchtwegen na inademing van een stof of mengsel.

3.4.1.2. Onder „sensibilisatie van de huid” wordt verstaan een allergische reactie die optreedt nadat de huid in contact komt met een stof of mengsel.

▼B

3.4.1.3. Voor de toepassing van punt 3.4 omvat de sensibilisatie twee fasen: de eerste fase betreft de inductie van een gespecialiseerd immunologisch geheugen bij een individu door blootstelling aan een allergeen. De tweede fase betreft de elicitatie, dat wil zeggen het opwekken van een celgemedieerde of antilichaamgemedieerde allergische reactie door blootstelling van een gesensibiliseerd individu aan een allergeen.

3.4.1.4. Het inductiepatroon waarop de elicitatiefase volgt, is voor sensibilisatie van de luchtwegen hetzelfde als voor huidsensibilisatie. Voor huidsensibilisatie is een inductiefase vereist waarin het immuunsysteem leert te reageren; vervolgens kunnen zich klinische symptomen voordoen wanneer de blootstelling voldoende is om een zichtbare huidreactie te bewerkstelligen (elicitatiefase). Voorspellende tests volgen dan ook gewoonlijk dit patroon, waarbij er eerst een inductiefase is, en vervolgens de respons op de inductie wordt gemeten in een genormaliseerde elicitatiefase, gewoonlijk met gebruikmaking van een patchtest. Een uitzondering hierop vormt de lokale lymfkliertest, waarbij de inductierespons rechtstreeks wordt gemeten. Bij mensen wordt de huidsensibilisatie gewoonlijk met een diagnostische patchtest gemeten.

3.4.1.5. Voor zowel huid- als luchtwegsensibilisatie zijn doorgaans lagere niveaus vereist voor de elicitatie dan voor de inductie. ►M2 Bijlage II, punt 2.8 ◄ bevat bepalingen betreffende het waarschuwen van gesensibiliseerde individuen voor de aanwezigheid van een bepaald allergeen in een mengsel.

3.4.1.6. De gevarenklasse sensibilisatie van de luchtwegen of van de huid is onderverdeeld in:

—

sensibilisatie van de luchtwegen; ►M2 en ◄

—

sensibilisatie van de huid.

▼M2

3.4.2. Indelingscriteria voor stoffen

3.4.2.1. Inhalatieallergenen

3.4.2.1.1. Gevarencategorieën

3.4.2.1.1.1.

Inhalatieallergenen worden in categorie 1 ingedeeld als er onvoldoende gegevens voor een nadere indeling in een van de subcategorieën zijn.

3.4.2.1.1.2.

Als er wel voldoende gegevens zijn, worden inhalatieallergenen aan de hand van een verfijnde beoordeling overeenkomstig 3.4.2.1.1.3 ingedeeld in subcategorie 1A (sterke allergenen) of 1B (overige inhalatieallergenen).

3.4.2.1.1.3.

De indeling van inhalatieallergenen wordt normaal gesproken gebaseerd op effecten bij mens of dier, met inachtneming van de bewijskracht. Stoffen kunnen subcategorie 1A of 1B worden ingedeeld aan de hand van de bewijskracht overeenkomstig de criteria in tabel 3.4.1 en op grond van betrouwbare, kwalitatief goede gegevens over gevallen bij mensen of epidemiologische studies en/of waarnemingen uit geschikte dierproeven.

3.4.2.1.1.4.

Stoffen worden op grond van de in tabel 3.4.1 aangegeven criteria als inhalatieallergenen ingedeeld:

Tabel 3.4.1

Gevarencategorie en subcategorieën voor inhalatieallergenen

Categorie	Criteria
Categorie 1	Stoffen worden op grond van de volgende criteria als inhalatieallergenen (categorie 1) ingedeeld indien er onvoldoende gegevens voor een indeling in een van de subcategorieën zijn: a) gegevens bij de mens dat de stof specifieke overgevoeligheid van de luchtwegen kan veroorzaken en/of b) positieve resultaten van een geschikte dierproef.
Subcategorie 1A	Stoffen waarvoor sensibilisatie bij mensen in hoge frequentie optreedt of waarvoor de kans op sensibilisatie op grond van dierproeven of andere tests groot wordt geacht (*1). De ernst van de reactie kan ook in aanmerking worden genomen.
Subcategorie 1B	Stoffen waarvoor sensibilisatie bij mensen met lage tot matige frequentie optreedt of waarvoor de kans op sensibilisatie op grond van dierproeven of andere tests laag tot matig wordt geacht (*1). De ernst van de reactie kan ook in aanmerking worden genomen.
(*1) Momenteel zijn geen erkende en gevalideerde diermodellen beschikbaar voor het testen van overgevoeligheid van de luchtwegen. Onder bepaalde omstandigheden kunnen gegevens uit dierproeven nuttige informatie opleveren bij een beoordeling op basis van de bewijskracht.

3.4.2.1.2. Gegevens bij de mens

3.4.2.1.2.1.

Gegevens dat een stof tot specifieke overgevoeligheid van de luchtwegen kan leiden, zullen gewoonlijk gebaseerd zijn op waarnemingen bij de mens. In deze context wordt bij overgevoeligheid doorgaans aan astma gedacht, maar ook andere overgevoeligheidsreacties, zoals rinitis/conjunctivitis en alveolitis, moeten in beschouwing worden genomen. De aandoening moet het klinisch karakter van een allergische reactie hebben. Immunologische mechanismen behoeven echter niet te worden aangetoond.

3.4.2.1.2.2.

Bij de evaluatie van de gegevens over de mens moet, alvorens een beslissing wordt genomen over de indeling van de stof, ook rekening worden gehouden met:

de omvang van de blootgestelde populatie;

de mate van blootstelling.

Het gebruik van gegevens over de mens wordt behandeld in de punten 1.1.1.3, 1.1.1.4 en 1.1.1.5.

3.4.2.1.2.3.

Met bovengenoemde gegevens wordt bedoeld:

klinische voorgeschiedenis en resultaten van geschikte longfunctieproeven met betrekking tot de blootstelling aan de stof, bevestigd door aanvullende bewijzen zoals:

immunologische in-vivotests (bv. huidprikken);

ii)

immunologische in-vitrotests (bv. serologische analyse);

iii)

wanneer immunologische werkingsmechanismen niet zijn aangetoond, studies die wijzen op andere specifieke overgevoeligheidsreacties, bv. irritatie bij herhaalde toediening in lage concentratie, farmacologisch genedieerde effecten;

iv)

een chemische structuur die verwant is aan de structuur van stoffen waarvan bekend is dat zij overgevoeligheid van de luchtwegen veroorzaken;

resultaten van een of meer positieve bronchiale provocatietests met de stof, verricht overeenkomstig aanvaarde richtsnoeren voor de bepaling van specifieke overgevoeligheidsreacties.

3.4.2.1.2.4.

De klinische voorgeschiedenis omvat zowel het medische als het beroepsverleden, zodat het verband kan worden vastgesteld tussen de blootstelling aan een specifieke stof en het ontstaan van overgevoeligheid van de luchtwegen. Tot de relevante informatie behoren eveneens verergerende factoren thuis en op het werk, het begin en het verloop van de ziekte, familiale voorgeschiedenis en medische voorgeschiedenis van de patiënt. In de medische voorgeschiedenis wordt ook vermeld of er vanaf de kinderjaren andere allergische reacties of aandoeningen van de luchtwegen zijn voorgekomen en of men roker is (geweest).

3.4.2.1.2.5.

De resultaten van positieve bronchiale provocatietests worden op zich als voldoende bewijs voor de indeling beschouwd. In de praktijk zullen echter al een groot aantal van bovengenoemde tests zijn verricht.

3.4.2.1.3. Dierproeven

▼M19

3.4.2.1.3.1.

Tot de gegevens van passende dierproeven ( 16 ) die indicatief kunnen zijn voor mogelijke overgevoeligheidsreacties van de mens ( 17 ) bij inademing, behoren de resultaten van:

metingen van immunoglobuline E (IgE) en andere specifieke immunologische parameters, bijvoorbeeld bij muizen;

specifieke pulmonaire reacties bij cavia's.

▼M2

3.4.2.2. Huidallergenen

3.4.2.2.1. Gevarencategorieën

3.4.2.2.1.1.

Huidallergenen worden in categorie 1 ingedeeld als er onvoldoende gegevens voor een nadere indeling in een van de subcategorieën zijn.

3.4.2.2.1.2.

Als er wel voldoende gegevens zijn, worden huidallergenen aan de hand van een verfijnde beoordeling overeenkomstig punt 3.4.2.2.1.3 ingedeeld in subcategorie 1A (sterke allergenen) of 1B (overige huidallergenen).

3.4.2.2.1.3.

De indeling van huidallergenen wordt normaal gesproken gebaseerd op effecten bij mens of dier, met inachtneming van de bewijskracht, zoals beschreven in punt 3.4.2.2.2. Stoffen kunnen in subcategorie 1A of 1B worden ingedeeld aan de hand van de bewijskracht overeenkomstig de criteria in tabel 3.4.2 en op grond van betrouwbare, kwalitatief goede gegevens over gevallen bij mensen of epidemiologische studies en/of waarnemingen uit geschikte dierproeven overeenkomstig de richtwaarden in de punten 3.4.2.2.2.1 en 3.4.2.2.3.2 voor subcategorie 1A en de punten 3.4.2.2.2.2 en 3.4.2.2.3.3 voor subcategorie 1B.

3.4.2.2.1.4.

Stoffen worden op grond van de in tabel 3.4.2 aangegeven criteria als huidallergenen ingedeeld:

Tabel 3.4.2

Gevarencategorie en subcategorieën voor huidallergenen

Categorie	Criteria
Categorie 1	Stoffen worden op grond van de volgende criteria als huidallergenen (categorie 1) ingedeeld indien er onvoldoende gegevens voor een indeling in een van de subcategorieën zijn: a) gegevens bij de mens dat de stof bij huidcontact bij een substantieel aantal personen sensibilisatie kan veroorzaken; b) positieve resultaten van een geschikte dierproef (zie specifieke criteria in punt 3.4.2.2.4.1).
Subcategorie 1A	Stoffen waarvoor sensibilisatie bij mensen in hoge frequentie optreedt en/of waarvoor een hoge mate van sensibilisatie bij mensen kan worden verwacht op grond van een groot sensibiliserend vermogen bij dieren. De ernst van de reactie kan ook in aanmerking worden genomen.
Subcategorie 1B	Stoffen waarvoor sensibilisatie bij mensen met lage of matige frequentie optreedt en/of waarvoor sensibilisatie bij mensen kan worden verwacht op grond van een laag tot matig sensibiliserend vermogen bij dieren. De ernst van de reactie kan ook in aanmerking worden genomen.

3.4.2.2.2. Gegevens bij de mens

3.4.2.2.2.1.

Gegevens bij de mens voor subcategorie 1A kunnen bestaan uit:

positieve reacties bij ≤ 500 μg/cm2 (HRIPT, HMT — drempelwaarde voor inductie);

gegevens van diagnostische patchtests waaruit een relatief hoge, substantiële incidentie van reacties in een welomschreven populatie blijkt bij een relatief lage blootstelling;

andere epidemiologische gegevens waaruit een relatief hoge, substantiële incidentie van allergische contactdermatitis blijkt bij een relatief lage blootstelling.

3.4.2.2.2.2.

Gegevens bij de mens voor subcategorie 1B kunnen bestaan uit:

positieve reacties bij > 500 μg/cm2 (HRIPT, HMT — drempelwaarde voor inductie);

gegevens van diagnostische patchtests waaruit een relatief lage, maar substantiële incidentie van reacties in een welomschreven populatie blijkt bij een relatief hoge blootstelling;

andere epidemiologische gegevens waaruit een relatief lage, maar substantiële incidentie van allergische contactdermatitis blijkt bij een relatief hoge blootstelling.

Het gebruik van gegevens over de mens wordt behandeld in de punten 1.1.1.3, 1.1.1.4 en 1.1.1.5.

3.4.2.2.3. Dierproeven

3.4.2.2.3.1.

Wanneer een testmethode voor huidsensibilisatie met adjuvant wordt toegepast, wordt voor categorie 1 een reactie bij ten minste 30 % van de dieren als positief resultaat beschouwd. Wanneer een testmethode met cavia’s zonder adjuvant wordt toegepast, wordt een reactie bij ten minste 15 % van de dieren als positief resultaat beschouwd. Een stimulatie-index van drie of hoger wordt voor categorie 1 als een positieve respons bij de lokale lymfkliertest beschouwd. Testmethoden voor huidsensibilisatie worden beschreven in de OESO-richtsnoeren 406 (maximalisatietest op cavia’s en buehlertest op cavia’s) en 429 (lokale lymfkliertest). Andere methoden kunnen gebruikt worden mits zij goed zijn gevalideerd en wetenschappelijk onderbouwd zijn. Zo kan de Mouse Ear Swelling Test (MEST) een betrouwbare test voor het opsporen van matige tot sterke allergenen zijn en in eerste instantie worden gebruikt voor het evalueren van het vermogen tot huidsensibilisatie.

3.4.2.2.3.2.

De resultaten van dierproeven voor subcategorie 1A kunnen de in tabel 3.4.3 aangegeven waarden omvatten.

Tabel 3.4.3

Resultaten van dierproeven voor subcategorie 1A

Test	Criteria
Lokale lymfkliertest	EC3-waarde ≤ 2 %
Maximalisatietest op cavia’s	≥ 30 % reageert op een intradermale inductiedosis ≤ 0,1 % of ≥ 60 % reageert op een intradermale inductiedosis > 0,1 % en ≤ 1 %
Buehlertest	≥15 % reageert op een topicale inductiedosis ≤ 0,2 % of ≥ 60 % reageert op een topicale inductiedosis > 0,2 % en ≤ 20 %

3.4.2.2.3.3.

De resultaten van dierproeven voor subcategorie 1B kunnen de in tabel 3.4.4 aangegeven waarden omvatten.

Tabel 3.4.4

Resultaten van dierproeven voor subcategorie 1B

Test	Criteria
Lokale lymfkliertest	EC3-waarde > 2 %
Maximalisatietest op cavia’s	≥ 30 % maar < 60 % reageert op een intradermale inductiedosis > 0,1 % en ≤ 1 % of ≥ 30 % reageert op een intradermale inductiedosis > 1 %
Buehlertest	≥ 15 % maar < 60 % reageert op een topicale inductiedosis > 0,2 % en ≤ 20 % of ≥ 15 % reageert op een topicale inductiedosis > 20 %

3.4.2.2.4. Specifieke overwegingen

3.4.2.2.4.1.

Voor indeling van een stof zijn alle of een deel van de volgende gegevens vereist, met inachtneming van de bewijskracht:

positieve resultaten van patchtests, gewoonlijk verkregen in meer dan een dermatologische kliniek;

epidemiologische studies waaruit blijkt dat de stof allergische contactdermatitis veroorzaakt. Situaties waarbij een groot deel van de blootgestelde personen karakteristieke symptomen vertoont, moeten met bijzondere aandacht worden bekeken, zelfs wanneer het aantal gevallen klein is;

positieve resultaten van geschikte dierproeven;

positieve resultaten van experimentele studies bij de mens (zie punt 1.3.2.4.7);

goed gedocumenteerde gevallen van allergische contactdermatitis, gewoonlijk in meer dan een dermatologische kliniek;

de ernst van de reactie kan ook in aanmerking genomen worden.

3.4.2.2.4.2.

Gegevens van dierproeven zijn gewoonlijk veel betrouwbaarder dan gegevens bij blootstelling van de mens. Wanneer echter gegevens uit beide bronnen beschikbaar zijn en deze elkaar tegenspreken, worden de kwaliteit en de betrouwbaarheid van de gegevens uit beide bronnen beoordeeld om per geval een besluit over de indeling te nemen. Normaal gesproken worden gegevens over de mens niet in gecontroleerde proeven met vrijwilligers gegenereerd met het oog op de gevarenindeling, maar om in het kader van de risicobeoordeling de resultaten van dierproeven waarin geen effecten werden vastgesteld, te bevestigen. Positieve gegevens over huidsensibilisatie bij de mens zijn dan ook gewoonlijk ontleend aan patiëntcontroleonderzoek of andere, minder goed gedefinieerde studies. Gegevens over de mens moeten daarom met de nodige voorzichtigheid worden beoordeeld, aangezien in de frequentie van de gevallen niet alleen de inherente eigenschappen van de stoffen tot uiting komen, maar ook factoren als de blootstellingssituatie, de biobeschikbaarheid, de individuele predispositie en de genomen preventieve maatregelen. Negatieve gegevens over de mens dienen gewoonlijk niet te worden gebruikt om positieve resultaten van dierproeven te ontkrachten. Bij gegevens over mensen of dieren moet altijd het effect van de draagstof in aanmerking worden genomen.

3.4.2.2.4.3.

Als aan geen van de bovengenoemde voorwaarden wordt voldaan, hoeft de stof niet te worden ingedeeld als huidallergeen. Dit besluit kan echter worden herzien op basis van twee of meer van de onderstaande indicatoren van contactsensibilisatie. Dit wordt per geval bekeken:

geïsoleerde gevallen van allergische contactdermatitis;

epidemiologische studies met beperkte bewijskracht, waarbij toeval, vertekening of verstoringen niet met redelijke zekerheid volledig kunnen worden uitgesloten;

gegevens van volgens bestaande richtsnoeren uitgevoerde dierproeven die niet aan de in punt 3.4.2.2.3 beschreven criteria voor een positief resultaat voldoen, maar dicht genoeg bij de limiet liggen om als significant te kunnen worden beschouwd;

niet met standaardmethoden verkregen positieve gegevens;

positieve resultaten van stoffen met een nauw verwante structuur.

3.4.2.2.4.4.

Immunologische contacturticaria

Sommige stoffen die aan de criteria voor indeling als inhalatieallergeen voldoen, kunnen bovendien immunologische contacturticaria veroorzaken. Overwogen moet worden deze stoffen ook als huidallergeen in te delen. Voor stoffen die immunologische contacturticaria veroorzaken zonder dat zij aan de criteria voor inhalatieallergeen voldoen, moet ook worden nagegaan of zij als huidallergeen moeten worden ingedeeld.

Er is geen erkend diermodel beschikbaar ter identificatie van stoffen die immunologische contacturticaria veroorzaken. De indeling wordt daarom doorgaans gebaseerd op gegevens bij de mens, en wel op soortgelijke wijze als in verband met huidsensibilisatie.

▼B

3.4.3. Indelingscriteria voor mengsels

3.4.3.1. Indeling van mengsels wanneer gegevens over het mengsel als geheel beschikbaar zijn

3.4.3.1.1. Wanneer voor het mengsel betrouwbare, kwalitatief goede gegevens op basis van ervaringen van mensen of passende dierproeven beschikbaar zijn, zoals beschreven in de criteria voor stoffen, kan het worden ingedeeld op grond van de bepaling van de bewijskracht van deze gegevens. Bij de evaluatie van de gegevens over mengsels wordt erop gelet dat de gebruikte dosis niet zodanig is dat de resultaten niet overtuigend zijn.

3.4.3.2. Indeling van mengsels wanneer geen gegevens over het mengsel als geheel beschikbaar zijn: extrapolatieprincipes

3.4.3.2.1. Wanneer een mengsel zelf niet op sensibiliserende eigenschappen is getest, maar wel voldoende gegevens over de afzonderlijke bestanddelen en over soortgelijke geteste mengsels beschikbaar zijn om de gevaren van het mengsel adequaat te typeren, worden deze gegevens gebruikt overeenkomstig de extrapolatieregels in punt 1.1.3.

3.4.3.3. Indeling van mengsels wanneer gegevens over alle of sommige bestanddelen beschikbaar zijn

3.4.3.3.1. Het mengsel wordt als inhalatie- of huidallergeen ingedeeld als ten minste één bestanddeel als inhalatie- of huidallergeen is ingedeeld en ten minste in een hoeveelheid van de in ►M2 tabel 3.4.5 ◄ vermelde algemene concentratiegrens voor vaste/vloeibare stoffen en gassen in het mengsel aanwezig is.

3.4.3.3.2. Sommige als allergenen ingedeelde stoffen kunnen bij reeds voor de stof of het mengsel gesensibiliseerde personen een reactie bewerkstelligen wanneer zij in een mengsel aanwezig zijn in een hoeveelheid beneden de in ►M2 tabel 3.4.5 ◄ vermelde concentraties (zie noot 1 bij ►M2 tabel 3.4.6 ◄ ).

▼M2

Tabel 3.4.5

Algemene concentratiegrenzen voor als inhalatie- of huidallergeen ingedeelde bestanddelen van een mengsel waarbij het mengsel wordt ingedeeld

Bestanddeel ingedeeld als:	Algemene concentratiegrenzen waarbij het mengsel wordt ingedeeld als:
	Inhalatieallergeen categorie 1		Huidallergeen categorie 1
	Vaste/vloeibare stof	Gas	Alle fysische toestanden
Inhalatieallergeen categorie 1	≥ 1,0 %	≥ 0,2 %
Inhalatieallergeen subcategorie 1A	≥ 0,1 %	≥ 0,1 %
Inhalatieallergeen subcategorie 1B	≥ 1,0 %	≥ 0,2 %
Huidallergeen categorie 1			≥ 1,0 %
Huidallergeen subcategorie 1A			≥ 0,1 %
Huidallergeen subcategorie 1B			≥ 1,0 %

▼M2

Tabel 3.4.6

Concentratiegrenzen voor elicitatie van bestanddelen van een mengsel

Bestanddeel ingedeeld als:	Concentratiegrenzen voor elicitatie
	Inhalatieallergeen categorie 1		Huidallergeen categorie 1
	Vaste/vloeibare stof	Gas	Alle fysische toestanden
Inhalatieallergeen categorie 1	≥ 0,1 % (noot 1)	≥ 0,1 % (noot 1)
Inhalatieallergeen subcategorie 1A	≥ 0,01 % (noot 1)	≥ 0,01 % (noot 1)
Inhalatieallergeen subcategorie 1B	≥ 0,1 % (noot 1)	≥ 0,1 % (noot 1)
Huidallergeen categorie 1			≥ 0,1 % (noot 1)
Huidallergeen subcategorie 1A			≥ 0,01 % (noot 1)
Huidallergeen subcategorie 1B			≥ 0,1 % (noot 1)

▼M19

Noot 1:

Deze concentratiegrens voor elicitatie wordt gebruikt voor de toepassing van de speciale etiketteringsvoorschriften van bijlage II, afdeling 2.8, ter bescherming van al gesensibiliseerde personen. Voor mengsels die een bestanddeel bevatten in een hoeveelheid gelijk aan of boven deze concentratie, is een veiligheidsinformatieblad vereist. Voor sensibiliserende stoffen met een specifieke concentratiegrens wordt de concentratiegrens voor elicitatie op een tiende van de specifieke concentratiegrens gesteld.

▼B

3.4.4. Voorlichting over de gevaren

▼M2

3.4.4.1. Voor stoffen en mengsels die aan de criteria voor indeling in deze gevarenklasse voldoen, worden de in tabel 3.4.7 vermelde etiketteringselementen gebruikt.

▼M4

Tabel 3.4.7.

Etiketteringselementen voor inhalatie- of huidallergenen

Indeling	Sensibilisatie van de luchtwegen	Sensibilisering van de huid
Indeling	Categorie 1 en subcategorieën 1A en 1B	Categorie 1 en subcategorieën 1A en 1B
GHS-pictogrammen
Signaalwoord	Gevaar	Waarschuwing
Gevarenaanduiding	H334: Kan bij inademing allergie- of astmasymptomen of ademhalingsmoeilijkheden veroorzaken	H317: Kan een allergische huidreactie veroorzaken
Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. preventie	P261 P284	P261 P272 P280
Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. reactie	P304 + P340 P342 + P311	P302 + P352 P333 + P313 P321 P362 + P364
Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. opslag
Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. verwijdering	P501	P501

▼B

Source: Content sourced from EUR-Lex and licensed under CC BY 4.0. This is an unofficial presentation; only the official EUR-Lex version is legally authentic.

3.4. Sensibilisatie van de luchtwegen of van de huid