3.9. Specifieke doelorgaantoxiciteit bij herhaalde blootstelling

3.9.1.1. Onder „specifieke doelorgaantoxiciteit bij herhaalde blootstelling” wordt verstaan specifieke toxische effecten op doelorganen die zich voordoen na herhaalde blootstelling aan een stof of mengsel. Hieronder vallen alle significante gezondheidseffecten die lichaamsfuncties kunnen aantasten, ongeacht of zij al dan niet omkeerbaar zijn en onmiddellijk en/of vertraagd optreden. Andere specifieke toxische effecten die specifiek behandeld zijn in de afdelingen 3.1 tot en met 3.8 en afdeling 3.10, vallen hier echter niet onder.

3.9.1.2. Indeling voor doelorgaantoxiciteit bij herhaalde blootstelling betekent dat een stof ►M2  of mengsel ◄ toxisch is voor specifieke doelorganen en derhalve bij blootgestelde mensen schadelijke gezondheidseffecten kan veroorzaken.

3.9.1.3. Onder deze schadelijke gezondheidseffecten vallen consistente, identificeerbare toxische effecten bij mensen, of toxicologisch significante, voor de gezondheid van de mens relevante verandering bij proefdieren die de functie of de morfologie van een weefsel of orgaan hebben aangetast of ernstige biochemische of hematologische veranderingen bij het organisme hebben veroorzaakt.

3.9.1.4. Bij de beoordeling wordt niet alleen rekening gehouden met significante veranderingen in één orgaan of biologisch systeem, maar ook met minder specifieke veranderingen van minder ernstige aard in verscheidene organen.

3.9.1.5. Specifieke doelorgaantoxiciteit kan optreden bij elke voor mensen relevante route, dat wil zeggen met name orale of dermale blootstelling of inademing.

3.9.1.6. Niet-letale toxische effecten die na eenmalige blootstelling zijn waargenomen, worden ingedeeld overeenkomstig punt 3.8 (Specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalige blootstelling) en vallen niet onder punt 3.9.

3.9.2.1. Stoffen worden voor specifieke doelorgaantoxiciteit bij herhaalde blootstelling ingedeeld op basis van de bewijskracht van alle beschikbare gegevens (zie punt 1.1.1), waarbij gebruik wordt gemaakt van de mening van deskundigen en van de aanbevolen richtwaarden, die rekening houden met de blootstellingsduur en de dosis/concentratie waarbij de effecten optreden (zie punt 3.9.2.9), en worden afhankelijk van de aard en de ernst van de waargenomen effecten in een van beide categorieën ondergebracht (zie tabel 3.9.1).

3.9.2.2. Vastgesteld wordt langs welke blootstellingsroute(s) de ingedeelde stof schade veroorzaakt.

3.9.2.3. De indeling vindt plaats op basis van de bewijskracht van alle beschikbare gegevens, waarbij gebruik wordt gemaakt van de mening van deskundigen (zie punt 1.1.1) en de onderstaande richtsnoeren.

3.9.2.4. Van alle gegevens, waaronder gegevens over incidenten bij mensen, epidemiologische studies en dierproeven, wordt de bewijskracht bepaald (zie punt 1.1.1) om toxische effecten op specifieke doelorganen te onderbouwen die indeling noodzakelijk maken. Deze gegevens worden ontleend aan het aanzienlijke toxicologische gegevensbestand dat de industrie in de loop der jaren heeft opgebouwd. De evaluatie wordt gebaseerd op alle bestaande gegevens, met inbegrip van collegiaal getoetste gepubliceerde studies en aanvullende aanvaardbare gegevens.

3.9.2.5. De informatie die voor de evaluatie van de specifieke doelorgaantoxiciteit nodig is, betreft herhaalde blootstelling van mensen (bv. thuis, op het werk of via het milieu) of is afkomstig van dierproeven. De standaarddierproeven bij ratten of muizen die deze informatie opleveren, zijn studies met een duur van 28 dagen, 90 dagen of de volledige levensduur (maximaal 2 jaar), die hematologisch, klinisch-chemisch en gedetailleerd macro- en microscopisch onderzoek omvatten, waarmee de toxische effecten op de doelweefsels/-organen kunnen worden vastgesteld. Indien gegevens van op andere diersoorten uitgevoerde studies met herhaalde toediening beschikbaar zijn, worden die eveneens gebruikt. Andere studies met langdurige blootstelling, bijvoorbeeld in verband met kankerverwekkendheid, neurotoxiciteit of voortplantingstoxiciteit, kunnen ook bewijzen van specifieke doelorgaantoxiciteit opleveren die bij de beoordeling van de indeling kunnen worden gebruikt.

3.9.2.6. In uitzonderlijke gevallen is het passend bepaalde stoffen waarvoor specifieke doelorgaantoxiciteit blijkt uit gegevens bij de mens, op basis van de mening van deskundigen in categorie 2 in te delen:

3.9.2.7.1. De indeling wordt ondersteund door betrouwbare bewijzen die aantonen dat herhaalde blootstelling aan de stof een consistent en identificeerbaar toxisch effect veroorzaakt.

3.9.2.7.2. De gegevens over ervaringen/incidenten bij mensen betreffen gewoonlijk uitsluitend meldingen van gezondheidsschade, die veelal geen uitsluitsel geven over de blootstellingsomstandigheden en minder gedetailleerde wetenschappelijke informatie opleveren dan correct uitgevoerde dierproeven.

3.9.2.7.3. Gegevens op basis van passende dierproeven kunnen veel meer details verschaffen op grond van klinische waarnemingen, hematologisch, klinisch-chemisch en macro- en microscopisch pathologisch onderzoek, waardoor veelal gevaren aan het licht kunnen komen die weliswaar niet levensbedreigend zijn, maar wel functieschade kunnen inhouden. Daarom moet bij de indeling rekening worden gehouden met alle beschikbare gegevens, alsmede met de relevantie voor de gezondheid vande mens, onder meer met de volgende toxische effecten bij mensen en/of dieren:

3.9.2.8.1. Erkend wordt dat effecten bij mensen en/of dieren kunnen worden waargenomen die geen indeling rechtvaardigen. Dergelijke effecten zijn onder meer:

3.9.2.9.1. Wanneer bij dierproeven uitsluitend wordt gekeken naar de waargenomen effecten, zonder rekening te houden met de duur van de experimentele blootstelling en de dosis/concentratie, wordt voorbijgegaan aan een toxicologisch basisbeginsel, namelijk dat alle stoffen in potentie toxisch zijn, en dat de toxiciteit een functie is van de dosis/concentratie en de blootstellingsduur. Bij de meeste dierproeven wordt gebruikgemaakt van een in de testrichtsnoeren vermelde bovengrens voor de dosis.

3.9.2.9.2. Om de beslissing over de indeling van een stof te vergemakkelijken, worden richtwaarden voor doses/concentraties gegeven die kunnen worden gebruikt bij de beoordeling van een dosis/concentratie waarbij significante gezondheidseffecten zijn waargenomen. De belangrijkste reden om dergelijke richtwaarden voor te stellen, is dat alle stoffen in potentie toxisch zijn, en dat er een redelijke dosis/concentratie moet zijn waarboven een zeker toxisch effect wordt erkend. Bovendien worden dierproeven met herhaalde blootstelling, om de testdoelstelling te optimaliseren, zodanig opgezet dat bij de hoogste dosis toxiciteit wordt waargenomen; de meeste studies zullen dus ten minste bij de hoogste dosis enige toxische effecten opleveren. Daarom moet niet alleen worden gekeken naar de waargenomen effecten, maar ook naar de dosis/concentratie waarbij de effecten zijn waargenomen en naar de relevantie van de effecten voor mensen.

3.9.2.9.3. Wanneer bij dierproeven significante toxische effecten zijn waargenomen die tot indeling van de stof kunnen leiden, kan een vergelijking van de duur van de experimentele blootstelling en de dosis/concentratie waarbij deze effecten zijn opgetreden met de voorgestelde richtwaarden nuttige informatie opleveren die de beslissing over de vraag of de stof moet worden ingedeeld kan vergemakkelijken (omdat de toxische effecten een gevolg zijn van de gevaarlijke eigenschap(pen) en tevens van blootstellingsduur en de dosis/concentratie).

3.9.2.9.4. De beslissing om een stof al dan niet in te delen kan worden beïnvloed door de richtwaarden voor de dosis/concentratie waarbij of waaronder een significant toxisch effect is waargenomen.

3.9.2.9.5. De richtwaarden betreffen effecten die zijn waargenomen in een standaardtoxiciteitsstudie van 90 dagen bij ratten. Zij kunnen als grondslag worden gebruikt om equivalente richtwaarden voor toxiciteitsstudies met een kortere of langere duur vast te stellen door middel van een dosis/blootstellingsduurextrapolatie overeenkomstig de Wet van Haber voor inademing, die erop neerkomt dat de effectieve dosis recht evenredig is met de blootstellingsconcentratie en de blootstellingsduur. Dit wordt per geval bekeken; onderstaande richtwaarden moeten voor een studie van 28 dagen met een factor drie worden verhoogd.

3.9.2.9.6. Wanneer in een dierproef met herhaalde blootstelling van 90 dagen significante toxische effecten worden waargenomen bij of onder de in tabel 3.9.2 vermelde richtwaarden (C), is indeling in categorie 1 van toepassing.

3.9.2.9.7. Wanneer in een dierproef met herhaalde blootstelling van 90 dagen significante toxische effecten worden waargenomen binnen de in tabel 3.9.3 vermelde richtwaarden, is indeling in categorie 2 van toepassing.

3.9.2.9.8. De in de punten 3.9.2.9.6 en 3.9.2.9.7 vermelde richtwaarden zijn uitsluitend bedoeld als leidraad, dat wil zeggen om te worden gebruikt bij het bepalen van de bewijskracht en om het nemen van een beslissing over de indeling te vergemakkelijken. Zij zijn niet bedoeld als strikte grenswaarden.

3.9.2.9.9. Het is bijgevolg denkbaar dat een specifiek toxiciteitsprofiel in dierproeven met herhaalde blootstelling zich voordoet bij een dosis/concentratie onder de richtwaarde, bijvoorbeeld < 100 mg/kg lichaamsgewicht/dag bij orale blootstelling, maar dat vanwege de aard van het effect, bijvoorbeeld nefrotoxiciteit die alleen bij mannetjesratten van een bepaalde, voor dit effect vatbare stam is waargenomen, toch besloten wordt de stof niet in te delen. Anderzijds kan een specifiek toxiciteitsprofiel bij dierproeven worden waargenomen bij of boven een richtwaarde, bijvoorbeeld ≥ 100 mg/kg lichaamsgewicht/dag bij orale blootstelling, terwijl aanvullende informatie uit andere bronnen, bijvoorbeeld andere studies met langdurige toediening of ervaringen bij mensen, de conclusie rechtvaardigt dat de stof in het licht van de bewijskracht voorzichtigheidshalve moet worden ingedeeld.

3.9.2.10.1. Wanneer een stof uitsluitend op grond van gegevens over dieren wordt getypeerd (dit is de normale situatie voor nieuwe stoffen, maar het geldt ook voor veel bestaande stoffen), wordt bij de indeling verwezen naar richtwaarden voor doses/concentraties als een van de elementen die bijdragen tot de bepaling van de bewijskracht.

3.9.2.10.2. Wanneer goed onderbouwde gegevens over de mens beschikbaar zijn waaruit specifieke doelorgaantoxiciteit blijkt die met zekerheid kan worden toegeschreven aan een herhaalde of langdurige blootstelling aan een stof, wordt die stof normaliter ingedeeld. Positieve gegevens over de mens prevaleren, ongeacht de waarschijnlijke dosis, boven gegevens over dieren. Dit betekent dat wanneer een stof niet is ingedeeld omdat bij of onder de richtwaarde voor de dosis/concentratie voor dierproeven geen specifieke doelorgaantoxiciteit is waargenomen en later gegevens over incidenten bij mensen beschikbaar komen waaruit een specifieke doelorgaantoxiciteit blijkt, de stof wordt ingedeeld.

3.9.2.10.3. Een stof die niet op specifieke doelorgaantoxiciteit is getest, kan, wanneer dit passend is, ingedeeld worden op grond van gegevens van een gevalideerde structuur-activiteitsrelatie en extrapolatie, op basis van de mening van deskundigen, van een eerder ingedeelde stof met een verwante structuur, gecombineerd met substantiële ondersteuning op grond van de overweging van andere belangrijke factoren, zoals de vorming van gemeenschappelijke belangrijke metabolieten.

3.9.2.10.4. De verzadigde dampconcentratie wordt, wanneer dit passend is, als aanvullend element gebruikt om specifieke gezondheids- en veiligheidsmaatregelen te nemen.

3.9.3.1. Voor de indeling van mengsels worden dezelfde criteria gebruikt als voor stoffen, of wordt onderstaande procedure gevolgd. Mengsels worden, net als stoffen, ingedeeld voor specifieke doelorgaantoxiciteit bij herhaalde blootstelling.

3.9.3.2.1. Wanneer voor het mengsel betrouwbare, kwalitatief goede gegevens op basis van ervaringen van mensen of passende dierproeven beschikbaar zijn, zoals beschreven in de criteria voor stoffen (zie punt 1.1.1.4), dan wordt het ingedeeld op grond van de bepaling van de bewijskracht van deze gegevens. Bij de evaluatie van de gegevens over mengsels wordt erop gelet dat de dosis, duur, waarneming of analyse niet zodanig is dat de resultaten niet overtuigend zijn.

3.9.3.3.1. Wanneer het mengsel zelf niet op specifieke doelorgaantoxiciteit is getest, maar wel voldoende gegevens over de afzonderlijke bestanddelen en over soortgelijke geteste mengsels beschikbaar zijn om de gevaren van het mengsel adequaat te typeren, worden deze gegevens gebruikt overeenkomstig de extrapolatieprincipes in punt 1.1.3.

3.9.3.4.1. Wanneer er geen betrouwbare bewijzen of testgegevens voor het specifieke mengsel zijn en de extrapolatieprincipes niet voor de indeling kunnen worden toegepast, wordt de indeling van het mengsel gebaseerd op de indeling van de samenstellende stoffen. In dat geval wordt het mengsel zelf als toxisch voor specifieke (met name genoemde) doelorganen bij herhaalde blootstelling ingedeeld als ten minste één bestanddeel als toxisch voor specifieke doelorganen, categorie 1 of 2 (herhaalde blootstelling), is ingedeeld en ten minste in een hoeveelheid van de toepasselijke in tabel 3.9.4 vermelde algemene concentratiegrens voor respectievelijk categorie 1 of 2 in het mengsel aanwezig is.

3.9.3.4.2. Deze algemene concentratiegrenzen en de daaruit voortvloeiende indeling zijn van toepassing op stoffen die bij herhaalde blootstelling toxisch zijn voor specifieke doelorganen.

3.9.3.4.3. Mengsels worden onafhankelijk ingedeeld voor eenmalige of herhaalde blootstelling, of voor beide.

3.9.3.4.4. Wanneer toxische stoffen worden gecombineerd die meer dan een orgaansysteem aantasten, wordt zorgvuldig rekening gehouden met versterkende en synergistische interacties, omdat bepaalde stoffen bij een concentratie van minder dan 1 % toxiciteit voor doelorganen kunnen veroorzaken wanneer andere bestanddelen van het mengsel de toxische effecten ervan versterken.

3.9.4.1. Voor stoffen en mengsels die aan de criteria voor indeling in deze gevarenklasse voldoen, worden de in tabel 3.9.5 vermelde etiketteringselementen gebruikt.