3.8. Specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalige blootstelling

3.8.1.1. Onder „specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalige blootstelling” wordt verstaan specifieke, niet-letale toxische effecten op doelorganen die zich voordoen na eenmalige blootstelling aan een stof of mengsel. Hieronder vallen alle significante gezondheidseffecten die lichaamsfuncties kunnen aantasten, ongeacht of zij al dan niet omkeerbaar zijn en onmiddellijk en/of vertraagd optreden, die niet specifiek behandeld zijn in de afdelingen 3.1 tot en met 3.7 en afdeling 3.10 (zie ook punt 3.8.1.6).

3.8.1.2. Indeling betekent dat een stof of mengsel toxisch is voor specifieke doelorganen en derhalve schadelijke gezondheidseffecten bij blootgestelde mensen kan veroorzaken.

3.8.1.3. Onder deze schadelijke gezondheidseffecten bij eenmalige blootstelling vallen consistente, identificeerbare toxische effecten bij mensen, of toxicologisch significante, voor de gezondheid van de mens relevante verandering bij proefdieren die de functie of de morfologie van een weefsel of orgaan hebben aangetast of ernstige biochemische of hematologische veranderingen bij het organisme hebben veroorzaakt.

3.8.1.4. Bij de beoordeling wordt niet alleen rekening gehouden met significante veranderingen in één orgaan of biologisch systeem, maar ook met minder specifieke veranderingen van minder ernstige aard in verscheidene organen.

3.8.1.5. Specifieke doelorgaantoxiciteit kan optreden bij elke voor mensen relevante route, dat wil zeggen met name orale of dermale blootstelling of inademing.

3.8.1.6. Specifieke doelorgaantoxiciteit bij herhaalde blootstelling wordt ingedeeld overeenkomstig punt 3.9 (Specifieke doelorgaantoxiciteit bij herhaalde blootstelling) en valt niet onder punt 3.8. De hieronder vermelde andere specifieke toxische effecten worden afzonderlijk beoordeeld, en komen hier niet aan de orde:

3.8.1.7. De gevarenklassen specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalig blootstelling is onderverdeeld in:

3.8.2.1.1. Stoffen worden op basis van de bewijskracht van alle beschikbare gegevens afzonderlijk ingedeeld voor onmiddellijke of vertraagde effecten, waarbij gebruik wordt gemaakt van de mening van deskundigen (zie punt 1.1.1) en van de aanbevolen richtwaarden (zie punt 3.8.2.1.9). Afhankelijk van de aard en de ernst van de waargenomen effecten worden de stoffen vervolgens in categorie 1 of 2 ingedeeld (tabel 3.8.1).

3.8.2.1.2. Vastgesteld wordt langs welke blootstellingsroute(s) de ingedeelde stof schade veroorzaakt (zie punt 3.8.1.5).

3.8.2.1.3. De indeling vindt plaats op basis van de bewijskracht van alle beschikbare gegevens, waarbij gebruik wordt gemaakt van de mening van deskundigen (zie punt 1.1.1) en de onderstaande richtsnoeren.

3.8.2.1.4. Van alle gegevens, waaronder gegevens over incidenten bij mensen, epidemiologische studies en dierproeven, wordt de bewijskracht bepaald (zie punt 1.1.1) om toxische effecten op specifieke doelorganen te onderbouwen die indeling noodzakelijk maken.

3.8.2.1.5. De informatie die voor de evaluatie van de specifieke doelorgaantoxiciteit nodig is, betreft eenmalige blootstelling van mensen, zoals: thuis, op het werk of via het milieu, of is afkomstig van dierproeven. De standaarddierproeven bij ratten of muizen die deze informatie opleveren, zijn acute toxiciteitsstudies die klinische waarnemingen en gedetailleerd macro- en microscopisch onderzoek kunnen omvatten, waarmee de toxische effecten op de doelweefsels/-organen kunnen worden vastgesteld. Bij andere diersoorten uitgevoerde acute toxiciteitsstudies kunnen eveneens relevante informatie opleveren.

3.8.2.1.6. In uitzonderlijke gevallen is het passend bepaalde stoffen waarvoor doelorgaantoxiciteit blijkt uit gegevens bij de mens, op basis van de mening van deskundigen in categorie 2 in te delen:

3.8.2.1.7.1. De indeling wordt ondersteund door gegevens die aantonen dat eenmalige blootstelling aan de stof een consistent en identificeerbaar toxisch effect veroorzaakt.

3.8.2.1.7.2. De gegevens over ervaringen/incidenten bij mensen betreffen gewoonlijk uitsluitend meldingen van gezondheidsschade, die veelal geen uitsluitsel geven over de blootstellingsomstandigheden en minder gedetailleerde wetenschappelijke informatie opleveren dan correct uitgevoerde dierproeven.

3.8.2.1.7.3. Gegevens op basis van passende dierproeven kunnen veel meer details verschaffen op grond van klinische waarnemingen en macro- en microscopisch pathologisch onderzoek, waardoor veelal gevaren aan het licht kunnen komen die weliswaar niet levensbedreigend zijn, maar wel functieschade kunnen inhouden. Daarom moet bij de indeling rekening worden gehouden met alle beschikbare gegevens, alsmede met de relevantie voor de gezondheid van de mens, onder meer met de volgende effecten bij mensen en/of dieren:

3.8.2.1.9.1. Om de beslissing over de indeling van een stof te vergemakkelijken, worden richtwaarden voor doses/concentraties gegeven die kunnen worden gebruikt bij de beoordeling van een dosis/concentratie waarbij significante gezondheidseffecten zijn waargenomen. De belangrijkste reden om dergelijke richtwaarden voor te stellen, is dat alle stoffen in potentie toxisch zijn, en dat er een redelijke dosis/concentratie moet zijn waarboven een zeker toxisch effect wordt erkend.

3.8.2.1.9.2. Wanneer bij dierproeven significante toxische effecten zijn waargenomen die tot indeling van de stof kunnen leiden, levert een vergelijking van de dosis/concentratie waarbij deze effecten zijn opgetreden met de voorgestelde richtwaarden nuttige informatie op die de beslissing over de vraag of de stof moet worden ingedeeld kan vergemakkelijken (omdat de toxische effecten een gevolg zijn van de gevaarlijke eigenschap(pen) en tevens van de dosis/concentratie).

3.8.2.1.9.3. De in tabel 3.8.2 vermelde richtwaarden (C) voor eenmalige blootstelling waarbij een significant niet-letaal toxisch effect is opgetreden, zijn van toepassing op acute toxiciteitstests.

3.8.2.1.10.1. Wanneer een stof uitsluitend op grond van gegevens over dieren wordt getypeerd (dit is de normale situatie voor nieuwe stoffen, maar het geldt ook voor veel bestaande stoffen), wordt bij de indeling verwezen naar richtwaarden voor doses/concentraties als een van de elementen die bijdragen tot de bepaling van de bewijskracht.

3.8.2.1.10.2. Wanneer goed onderbouwde gegevens over de mens beschikbaar zijn waaruit specifieke doelorgaantoxiciteit blijkt die met zekerheid kan worden toegeschreven aan een eenmalige blootstelling aan een stof, wordt die stof normaliter ingedeeld. Positieve gegevens over de mens prevaleren, ongeacht de waarschijnlijke dosis, boven gegevens over dieren. Dit betekent dat wanneer een stof niet is ingedeeld omdat de waargenomen specifieke doelorgaantoxiciteit niet relevant of significant voor mensen werd geacht en later gegevens over incidenten bij mensen beschikbaar komen waaruit een specifieke doelorgaantoxiciteit blijkt, de stof wordt ingedeeld.

3.8.2.1.10.3. Een stof die niet op specifieke doelorgaantoxiciteit is getest, wordt, wanneer dit passend is, ingedeeld op grond van gegevens van een gevalideerde structuur-activiteitsrelatie en extrapolatie, op basis van de mening van deskundigen, van een eerder ingedeelde stof met een verwante structuur, gecombineerd met substantiële ondersteuning op grond van de overweging van andere belangrijke factoren, zoals de vorming van gemeenschappelijke belangrijke metabolieten.

3.8.2.1.10.4. De verzadigde dampconcentratie wordt, wanneer dit passend is, als aanvullend element gebruikt om specifieke gezondheids- en veiligheidsmaatregelen te nemen.

3.8.3.1. Voor de indeling van mengsels worden dezelfde criteria gebruikt als voor stoffen, of wordt onderstaande procedure gevolgd. Mengsels worden, net als stoffen, ingedeeld voor specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalige blootstelling.

3.8.3.2.1. Wanneer voor het mengsel betrouwbare, kwalitatief goede gegevens op basis van ervaringen van mensen of passende dierproeven beschikbaar zijn, zoals beschreven in de criteria voor stoffen, wordt het ingedeeld op grond van de bepaling van de bewijskracht van deze gegevens (zie punt 1.1.1.4). Bij de evaluatie van de gegevens over mengsels wordt erop gelet dat de dosis, duur, waarneming of analyse niet zodanig is dat de resultaten niet overtuigend zijn.

3.8.3.3.1. Wanneer het mengsel zelf niet op specifieke doelorgaantoxiciteit is getest, maar wel voldoende gegevens over de afzonderlijke bestanddelen en over soortgelijke geteste mengsels beschikbaar zijn om de gevaren van het mengsel adequaat te typeren, worden deze gegevens gebruikt overeenkomstig de extrapolatieprincipes in punt 1.1.3.

3.8.3.4.1. Wanneer er geen betrouwbare bewijzen of testgegevens voor het specifieke mengsel zijn en de extrapolatieprincipes niet voor de indeling kunnen worden toegepast, wordt de indeling van het mengsel gebaseerd op de indeling van de samenstellende stoffen. In dat geval wordt het mengsel zelf als toxisch voor specifieke (met name genoemde) doelorganen bij eenmalige blootstelling ingedeeld als ten minste één bestanddeel als toxisch voor specifieke doelorganen, categorie 1 of 2 (eenmalige blootstelling), is ingedeeld en ten minste in een hoeveelheid van de toepasselijke in tabel 3.8.3 vermelde algemene concentratiegrens voor respectievelijk categorie 1 of 2 in het mengsel aanwezig is.

3.8.3.4.2. Deze algemene concentratiegrenzen en de daaruit voortvloeiende indeling worden op passende wijze toegepast op stoffen toegepast die bij eenmalige blootstelling toxisch zijn voor specifieke doelorganen.

3.8.3.4.3. Mengsels worden onafhankelijk ingedeeld voor eenmalige of herhaalde blootstelling, of voor beide.

3.8.3.4.4. Wanneer toxische stoffen worden gecombineerd die meer dan een orgaansysteem aantasten, wordt zorgvuldig rekening gehouden met versterkende en synergistische interacties, omdat bepaalde stoffen bij een concentratie van minder dan 1 % toxiciteit voor doelorganen kunnen veroorzaken wanneer andere bestanddelen van het mengsel de toxische effecten ervan versterken.

3.8.3.4.5. Zorgvuldigheid wordt betracht bij de extrapolatie van de toxiciteit van een mengsel dat een of meer bestanddelen van categorie 3 bevat. Een algemene concentratiegrens van 20 % is passend; erkend moet echter worden dat deze concentratiegrens afhankelijk van de bestanddelen van categorie 3 hoger of lager kan zijn en dat sommige effecten, zoals irritatie van de luchtwegen, zich mogelijk niet onder een bepaalde concentratie voordoen, terwijl andere effecten, zoals een narcotische werking, zich wel onder deze grens van 20 % kunnen voordoen. Hierbij wordt gebruikgemaakt van de mening van deskundigen. ►M2  Irritatie van de luchtwegen en narcotische werking moeten afzonderlijk geëvalueerd worden aan de hand van de criteria in punt 3.8.2.2. Bij de indeling voor deze gevaren worden de bijdragen van de verschillende bestanddelen opgeteld, tenzij er aanwijzingen zijn dat de effecten niet additief zijn. ◄

3.8.3.4.6. Indien voor ingrediënten van categorie 3 de somaanpak wordt gebruikt, zijn de „relevante bestanddelen” van een mengsel de bestanddelen die in concentraties ≥ 1 % (gewichtspercent voor vaste stoffen, vloeistoffen, stofdeeltjes, nevels en dampen; volumepercent voor gassen) aanwezig zijn, tenzij er redenen zijn om te vermoeden dat een bestanddeel dat in een concentratie < 1 % aanwezig is, toch relevant is bij indeling van het mengsel naar irritatie van de luchtwegen of narcotische werking.

3.8.4.1. Voor stoffen en mengsels die aan de criteria voor indeling in deze gevarenklasse voldoen, worden de in tabel 3.8.4., vermelde etiketteringselementen gebruikt.