3.8.2. Indelingscriteria voor stoffen
3.8.2.1. Stoffen van de categorieën 1 en 2
3.8.2.1.1. Stoffen worden op basis van de bewijskracht van alle beschikbare gegevens afzonderlijk ingedeeld voor onmiddellijke of vertraagde effecten, waarbij gebruik wordt gemaakt van de mening van deskundigen (zie punt 1.1.1) en van de aanbevolen richtwaarden (zie punt 3.8.2.1.9). Afhankelijk van de aard en de ernst van de waargenomen effecten worden de stoffen vervolgens in categorie 1 of 2 ingedeeld (tabel 3.8.1).
3.8.2.1.2. Vastgesteld wordt langs welke blootstellingsroute(s) de ingedeelde stof schade veroorzaakt (zie punt 3.8.1.5).
3.8.2.1.3. De indeling vindt plaats op basis van de bewijskracht van alle beschikbare gegevens, waarbij gebruik wordt gemaakt van de mening van deskundigen (zie punt 1.1.1) en de onderstaande richtsnoeren.
3.8.2.1.4. Van alle gegevens, waaronder gegevens over incidenten bij mensen, epidemiologische studies en dierproeven, wordt de bewijskracht bepaald (zie punt 1.1.1) om toxische effecten op specifieke doelorganen te onderbouwen die indeling noodzakelijk maken.
3.8.2.1.5. De informatie die voor de evaluatie van de specifieke doelorgaantoxiciteit nodig is, betreft eenmalige blootstelling van mensen, zoals: thuis, op het werk of via het milieu, of is afkomstig van dierproeven. De standaarddierproeven bij ratten of muizen die deze informatie opleveren, zijn acute toxiciteitsstudies die klinische waarnemingen en gedetailleerd macro- en microscopisch onderzoek kunnen omvatten, waarmee de toxische effecten op de doelweefsels/-organen kunnen worden vastgesteld. Bij andere diersoorten uitgevoerde acute toxiciteitsstudies kunnen eveneens relevante informatie opleveren.
3.8.2.1.6. In uitzonderlijke gevallen is het passend bepaalde stoffen waarvoor doelorgaantoxiciteit blijkt uit gegevens bij de mens, op basis van de mening van deskundigen in categorie 2 in te delen:
wanneer de bewijskracht van de gegevens bij de mens onvoldoende is voor indeling in categorie 1 en/of
op grond van de aard en ernst van de effecten.
Bij de indeling wordt geen rekening gehouden met de doses/concentraties bij mensen en de eventueel beschikbare dierproefgegevens moeten consistent zijn met de indeling in categorie 2. Met andere woorden, als tevens dierproefgegevens over de stof beschikbaar zijn die indeling in categorie 1 rechtvaardigen, wordt de stof in categorie 1 ingedeeld.
3.8.2.1.7.
3.8.2.1.7.1. De indeling wordt ondersteund door gegevens die aantonen dat eenmalige blootstelling aan de stof een consistent en identificeerbaar toxisch effect veroorzaakt.
3.8.2.1.7.2. De gegevens over ervaringen/incidenten bij mensen betreffen gewoonlijk uitsluitend meldingen van gezondheidsschade, die veelal geen uitsluitsel geven over de blootstellingsomstandigheden en minder gedetailleerde wetenschappelijke informatie opleveren dan correct uitgevoerde dierproeven.
3.8.2.1.7.3. Gegevens op basis van passende dierproeven kunnen veel meer details verschaffen op grond van klinische waarnemingen en macro- en microscopisch pathologisch onderzoek, waardoor veelal gevaren aan het licht kunnen komen die weliswaar niet levensbedreigend zijn, maar wel functieschade kunnen inhouden. Daarom moet bij de indeling rekening worden gehouden met alle beschikbare gegevens, alsmede met de relevantie voor de gezondheid van de mens, onder meer met de volgende effecten bij mensen en/of dieren:
morbiditeit als gevolg van eenmalige blootstelling;
significante niet-tijdelijke functieveranderingen in de luchtwegen, het centrale of perifere zenuwstelsel of andere organen of orgaansystemen, waaronder verschijnselen van depressie van het centrale zenuwstelsel en effecten op de zintuigen (zoals gezichtsvermogen, gehoor en reukvermogen);
consistente en significante verslechteringen in de klinische biochemische, hematologische of urineparameters;
significante orgaanschade die wordt waargenomen bij autopsie en/of bij het daarop volgende microscopisch onderzoek;
multifocale of diffuse necrose, fibrose of granuloomvorming in vitale organen met regeneratief vermogen;
morfologische veranderingen die mogelijk omkeerbaar zijn maar duidelijk op een uitgesproken orgaanstoornis wijzen;
bewijzen voor aanzienlijke celdood (met inbegrip van celdegeneratie en vermindering van het aantal cellen) in vitale organen zonder regeneratief vermogen.
3.8.2.1.8.
Erkend wordt dat effecten kunnen worden waargenomen die geen indeling rechtvaardigen. Dergelijke effecten bij mensen en/of dieren zijn onder meer:
klinische waarnemingen of kleine veranderingen in lichaamsgewichtstoename of voedsel- of waterverbruik, die enige toxicologische betekenis kunnen hebben maar op zichzelf niet wijzen op „significante” toxiciteit;
kleine veranderingen in de klinische biochemische, hematologische of urineparameters en/of tijdelijke effecten, wanneer de toxicologische betekenis van deze veranderingen of effecten twijfelachtig of minimaal is;
veranderingen in orgaangewicht zonder bewijzen voor orgaanstoornissen;
adaptieve responsen die niet toxicologisch relevant worden geacht;
door de stof veroorzaakte soortspecifieke toxiciteitsmechanismen, waarvan met redelijke zekerheid is aangetoond dat zij niet relevant zijn voor de gezondheid van de mens, kunnen indeling niet rechtvaardigen.
3.8.2.1.9.
3.8.2.1.9.1. Om de beslissing over de indeling van een stof te vergemakkelijken, worden richtwaarden voor doses/concentraties gegeven die kunnen worden gebruikt bij de beoordeling van een dosis/concentratie waarbij significante gezondheidseffecten zijn waargenomen. De belangrijkste reden om dergelijke richtwaarden voor te stellen, is dat alle stoffen in potentie toxisch zijn, en dat er een redelijke dosis/concentratie moet zijn waarboven een zeker toxisch effect wordt erkend.
3.8.2.1.9.2. Wanneer bij dierproeven significante toxische effecten zijn waargenomen die tot indeling van de stof kunnen leiden, levert een vergelijking van de dosis/concentratie waarbij deze effecten zijn opgetreden met de voorgestelde richtwaarden nuttige informatie op die de beslissing over de vraag of de stof moet worden ingedeeld kan vergemakkelijken (omdat de toxische effecten een gevolg zijn van de gevaarlijke eigenschap(pen) en tevens van de dosis/concentratie).
3.8.2.1.9.3. De in tabel 3.8.2 vermelde richtwaarden (C) voor eenmalige blootstelling waarbij een significant niet-letaal toxisch effect is opgetreden, zijn van toepassing op acute toxiciteitstests.
Tabel 3.8.2
Richtwaarden voor eenmalige blootstellinga
|
|
Richtwaarden voor |
|||
|
Blootstellingsroute |
Eenheden |
categorie 1 |
categorie 2 |
categorie 3 |
|
Oraal (ratten) |
mg/kg lichaamsgewicht |
C ≤ 300 |
2 000 ≥ C > 300 |
Richtwaarden zijn niet van toepassingb |
|
Dermaal (ratten of konijnen) |
mg/kg lichaamsgewicht |
C ≤ 1 000 |
2 000 ≥ C > 1 000 |
|
|
Inademing gas (ratten) |
ppmV/4 uur |
C ≤ 2 500 |
20 000 ≥ C > 2 500 |
|
|
Inademing damp (ratten) |
mg/l/4 uur |
C ≤ 10 |
20 ≥ C > 10 |
|
|
Inademing stofdeeltjes/nevel/rook (ratten) |
mg/l/4 uur |
C ≤ 1,0 |
5,0 ≥ C > 1,0 |
|
Noot:
De in tabel 3.8.2 vermelde richtwaarden en bereiken zijn uitsluitend bedoeld als leidraad, dat wil zeggen om te worden gebruikt bij het bepalen van de bewijskracht en om het nemen van een beslissing over de indeling te vergemakkelijken. Zij zijn niet bedoeld als strikte grenswaarden.
Er worden geen richtwaarden gegeven voor stoffen die in categorie 3 zijn ingedeeld, omdat deze indeling primair op gegevens over de mens wordt gebaseerd. Indien gegevens over dieren beschikbaar zijn, worden deze betrokken in de bepaling van de bewijskracht.
3.8.2.1.10.
3.8.2.1.10.1. Wanneer een stof uitsluitend op grond van gegevens over dieren wordt getypeerd (dit is de normale situatie voor nieuwe stoffen, maar het geldt ook voor veel bestaande stoffen), wordt bij de indeling verwezen naar richtwaarden voor doses/concentraties als een van de elementen die bijdragen tot de bepaling van de bewijskracht.
3.8.2.1.10.2. Wanneer goed onderbouwde gegevens over de mens beschikbaar zijn waaruit specifieke doelorgaantoxiciteit blijkt die met zekerheid kan worden toegeschreven aan een eenmalige blootstelling aan een stof, wordt die stof normaliter ingedeeld. Positieve gegevens over de mens prevaleren, ongeacht de waarschijnlijke dosis, boven gegevens over dieren. Dit betekent dat wanneer een stof niet is ingedeeld omdat de waargenomen specifieke doelorgaantoxiciteit niet relevant of significant voor mensen werd geacht en later gegevens over incidenten bij mensen beschikbaar komen waaruit een specifieke doelorgaantoxiciteit blijkt, de stof wordt ingedeeld.
3.8.2.1.10.3. Een stof die niet op specifieke doelorgaantoxiciteit is getest, wordt, wanneer dit passend is, ingedeeld op grond van gegevens van een gevalideerde structuur-activiteitsrelatie en extrapolatie, op basis van de mening van deskundigen, van een eerder ingedeelde stof met een verwante structuur, gecombineerd met substantiële ondersteuning op grond van de overweging van andere belangrijke factoren, zoals de vorming van gemeenschappelijke belangrijke metabolieten.
3.8.2.1.10.4. De verzadigde dampconcentratie wordt, wanneer dit passend is, als aanvullend element gebruikt om specifieke gezondheids- en veiligheidsmaatregelen te nemen.
3.8.2.2. Stoffen van categorie 3: Tijdelijke effecten op doelorganen
3.8.2.2.1.
De criteria voor de indeling van stoffen in categorie 3 voor irritatie van de luchtwegen zijn:
er wordt rekening gehouden met irriterende effecten op de luchtwegen (die blijken uit lokale roodheid, oedeem, pruritus en/of pijn) die de functie aantasten, met symptomen als hoesten, pijn, verstikking en ademhalingsmoeilijkheden. Deze evaluatie wordt primair op gegevens over de mens gebaseerd.
subjectieve waarnemingen bij mensen kunnen worden bevestigd door objectieve metingen van duidelijke irritatie van de luchtwegen (bv. elektrofysiologische respons, ontstekingsbiomarkers in nasale of bronchoalveolaire lavagevloeistof);
de bij mensen waargenomen symptomen zijn typerend voor de blootgestelde populatie, en zijn geen geïsoleerde idiosyncratische reactie of respons die zich uitsluitend bij personen met overgevoelige luchtwegen voordoet. Meerduidige meldingen van „irritatie” als zodanig worden buiten beschouwing gelaten, aangezien dit begrip vaak wordt gebruikt voor zeer uiteenlopende zintuiglijke waarnemingen, zoals geur, onaangename smaak, kriebelend gevoel en droogte, waarop de indeling voor irritatie van de luchtwegen geen betrekking heeft;
er zijn momenteel geen gevalideerde dierproeven die specifiek betrekking hebben op irritatie van de luchtwegen, maar de toxiciteitstests voor eenmalige en herhaalde inademing kunnen nuttige informatie opleveren. Zo kunnen dierproeven nuttige informatie verschaffen in de zin van klinische symptomen van toxiciteit (dyspneu, rhinitis, enz.) en histopathologie (bij voorbeeld hyperemie, oedeem, minimale ontsteking, verdikte slijmlaag) die omkeerbaar zijn en kunnen samenhangen met de kenmerkende hierboven beschreven klinische symptomen. Dergelijke dierproeven kunnen in aanmerking worden genomen bij het bepalen van de bewijskracht;
deze bijzondere indeling vindt alleen plaats wanneer geen ernstigere effecten op organen, waaronder de luchtwegen, zijn waargenomen.
3.8.2.2.2.
De criteria voor de indeling van stoffen in categorie 3 voor narcotische werking zijn:
er wordt rekening gehouden met depressie van het centrale zenuwstelsel, met inbegrip van narcotische werking bij mensen zoals slaperigheid, narcose, verminderde waakzaamheid, verlies van reflexen, gebrek aan coördinatie en duizeligheid. Deze effecten kunnen zich ook voordoen als ernstige hoofdpijn of misselijkheid, en kunnen leiden tot een verminderd beoordelingsvermogen, duizeligheid, geïrriteerdheid, vermoeidheid, aantasting van de geheugenfunctie, verminderde waarneming en coördinatie, reactietijd of slaperigheid;
De narcotische werking die in dierproeven wordt waargenomen, kan betrekking hebben op lethargie, gebrek aan coördinatie, verlies van de oprichtreflex, en ataxie. Als deze effecten niet van tijdelijke aard zijn, dan worden zij geacht indeling in categorie 1 of 2, specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalige blootstelling, te ondersteunen.