3.7. Voortplantingstoxiciteit

3.7.1.1. Onder „voortplantingstoxiciteit” wordt verstaan alle schadelijke effecten op de seksuele functie en de vruchtbaarheid van volwassen mannen en vrouwen, alsmede ontwikkelingstoxiciteit bij het nageslacht die zich voordoen na blootstelling aan een stof of mengsel. Onderstaande definities zijn afgeleid van de werkdefinities die overeengekomen zijn in IPCS/EHC-document nr. 225, Principles for Evaluating Health Risks to Reproduction Associated with Exposure to Chemicals. Wat de indeling betreft, vallen genetische erfelijke effecten op het nageslacht onder mutageniteit in geslachtscellen (afdeling 3.5), omdat het bij het huidige indelingssysteem beter wordt geacht deze effecten in een afzonderlijke gevarenklasse onder te brengen.

3.7.1.2. De gevarenklasse voortplantingstoxiciteit is met het oog op de indeling onderverdeeld in:

3.7.1.5. Ook schadelijke effecten op of via lactatie vallen onder voortplantingstoxiciteit, maar deze worden bij de indeling afzonderlijk behandeld (zie tabel 3.7.1 (b)). De reden hiervoor is dat het wenselijk is stoffen specifiek te kunnen indelen voor schadelijke effecten op de lactatie, zodat moeders die borstvoeding geven specifiek kunnen worden gewaarschuwd voor deze effecten.

3.7.2.1.1. Stoffen worden in een van de twee categorieën voor voortplantingstoxiciteit ingedeeld. Binnen elke categorie worden effecten op de seksuele functie en de vruchtbaarheid enerzijds, en op de ontwikkeling anderzijds, afzonderlijk beschouwd. Voor effecten op lactatie is er een afzonderlijke gevarencategorie.

3.7.2.2.1. De indeling vindt plaats op basis van de desbetreffende criteria, zoals hierboven beschreven, en een bepaling van de totale bewijskracht (zie punt 1.1.1). De indeling als reprotoxische stof is bedoeld voor stoffen die de intrinsieke, specifieke eigenschap hebben een schadelijk effect op de voortplanting uit te oefenen; stoffen worden niet als zodanig ingedeeld indien een dergelijk effect zich uitsluitend als niet-specifiek neveneffect van andere toxische effecten voordoet.

3.7.2.2.2. Het is belangrijk dat bij de evaluatie van de toxische effecten op de ontwikkeling van nageslacht rekening wordt gehouden met de mogelijke invloed van maternale toxiciteit (zie punt 3.7.2.4).

3.7.2.2.3. Gegevens over mensen kunnen alleen de primaire grondslag voor indeling in categorie 1A vormen indien er betrouwbare bewijzen zijn voor een schadelijk effect op de menselijke voortplanting. De voor de indeling gebruikte gegevens zijn idealiter afkomstig van correct uitgevoerde epidemiologische studies met passende controles en een evenwichtige beoordeling, waarbij naar behoren rekening is gehouden met vertekening en verstorende factoren. Minder betrouwbare gegevens van studies bij mensen moeten worden ondersteund met adequate gegevens van dierproeven; indeling in categorie 1B moet worden overwogen.

3.7.2.3.1. De indeling als reprotoxische stof vindt plaats op basis van een bepaling van de totale bewijskracht (zie punt 1.1.1). Dit houdt in dat alle beschikbare informatie over de voortplantingstoxiciteit naast elkaar wordt gelegd, bijvoorbeeld epidemiologische studies en casusverslagen over mensen en specifieke voortplantingsstudies naast resultaten van subchronische, chronische en speciale studies bij dieren die relevante informatie opleveren over de toxiciteit voor de voortplantingsorganen en aanverwante endocriene organen. Ook kunnen chemisch verwante stoffen worden beoordeeld, met name wanneer de hoeveelheid informatie beperkt is. Het gewicht dat aan de beschikbare gegevens wordt toegekend, wordt beïnvloed door factoren als de kwaliteit van de studies, de consistentie van de resultaten, de aard en de ernst van de effecten, de aanwezigheid van maternale toxiciteit in dierproeven, de statistische significantie van verschillen binnen een groep, het aantal eindpunten waar effecten zijn geconstateerd, de relevantie van de toedieningsroute voor mensen en het ontbreken van vertekening. In de bepaling van de bewijskracht worden zowel de positieve als de negatieve resultaten betrokken. Eén positieve studie, uitgevoerd volgens deugdelijke wetenschappelijke beginselen, met statistisch of biologisch significante positieve resultaten, kan de indeling rechtvaardigen (zie ook punt 3.7.2.2.3).

3.7.2.3.2. Toxicokinetische studies bij dieren en mensen, alsmede onderzoeksresultaten betreffende de werkingsplaats en het werkingsmechanisme of de werkingswijze, kunnen relevante informatie opleveren die de bezorgdheid over het gevaar voor de gezondheid van de mens verkleint of vergroot. Als de werkingsmechanismen of -wijzen duidelijk zijn bepaald en overtuigend aangetoond is dat zij niet relevant zijn voor mensen, of de toxicokinetische verschillen zo groot zijn dat vaststaat dat de gevaarlijke eigenschap niet bij mensen tot uiting komt, wordt een stof die bij proefdieren een schadelijk effect op de voortplanting heeft, niet ingedeeld.

3.7.2.3.3. Wanneer in enkele studies naar voortplantingstoxiciteit bij proefdieren uitsluitend effecten zijn waargenomen die van geringe of minimale toxicologische betekenis worden geacht, hoeft indeling niet per se noodzakelijk te zijn. Dit geldt onder meer voor kleine veranderingen in de spermaparameters of in de incidentie van spontane defecten bij de foetus, kleine veranderingen in de verhoudingen van gebruikelijke foetale varianten, zoals die worden waargenomen bij skeletonderzoek, of in het gewicht van de foetus, dan wel kleine verschillen in studies naar de postnatale ontwikkeling.

3.7.2.3.4. Dierproefgegevens tonen idealiter duidelijk specifieke voortplantingstoxiciteit aan, terwijl andere systemische toxische effecten afwezig zijn. Als bij het moederdier echter ontwikkelingstoxiciteit wordt geconstateerd in combinatie met andere toxische effecten, wordt de mogelijke invloed van de niet-specifieke schadelijke effecten zo goed mogelijk bepaald. Hierbij worden in het kader van de bepaling van de bewijskracht bij voorkeur eerst de schadelijke effecten voor het embryo/de foetus geëvalueerd, en vervolgens de maternale toxiciteit, samen met eventuele andere factoren die op deze effecten van invloed kunnen zijn. Over het algemeen worden de ontwikkelingseffecten die in maternale toxische dosis worden waargenomen niet automatisch buiten beschouwing gelaten. Ontwikkelingseffecten die in maternale toxische dosis worden waargenomen, kunnen uitsluitend per geval buiten beschouwing worden gelaten wanneer een oorzakelijk verband is aangetoond of weerlegd.

3.7.2.3.5. Indien relevante informatie beschikbaar is, moet geprobeerd worden te bepalen of de ontwikkelingstoxiciteit het gevolg is van een specifiek door de moeder overgedragen mechanisme of van een niet-specifiek secundair mechanisme, zoals maternale stress en verstoorde homeostase. Over het algemeen moet de aanwezigheid van maternale toxiciteit niet worden gebruikt om geconstateerde effecten op het embryo/de foetus te ontkrachten, tenzij duidelijk aangetoond kan worden dat deze effecten niet-specifieke neveneffecten zijn. Dit geldt in het bijzonder wanneer de effecten op het nageslacht significant zijn, bijvoorbeeld als het gaat om onomkeerbare effecten zoals structurele misvormingen. In sommige situaties, als de stof zo toxisch is dat de moederdieren niet voorspoedig groeien en ernstig uitgeput raken, niet in staat zijn hun jongen te zogen of verzwakt raken dan wel sterven, kan worden aangenomen dat de voortplantingstoxiciteit een neveneffect is van de maternale toxiciteit en kunnen de effecten buiten beschouwing worden gelaten.

3.7.2.4.1. De ontwikkeling van het nageslacht tijdens de dracht en in de vroege postnatale fase kan worden beïnvloed door toxische effecten bij de moeder; het kan hierbij gaan om hetzij niet-specifieke mechanismen in verband met stress en verstoring van de maternale homeostase, hetzij specifieke door de moeder overgedragen mechanismen. Het is belangrijk dat bij de interpretatie van de ontwikkelingsresultaten in het kader van het besluit over de indeling voor ontwikkelingseffecten, rekening wordt gehouden met de mogelijke invloed van maternale toxiciteit. Dit is een complex vraagstuk omdat er veel onzekerheid bestaat over het verband tussen maternale toxiciteit en de ontwikkelingsresultaten. Om bij de interpretatie van de indelingscriteria voor ontwikkelingseffecten te bepalen hoeveel invloed aan maternale toxiciteit moet worden toegeschreven, wordt gebruikgemaakt van de mening van deskundigen en wordt de bewijskracht bepaald van alle beschikbare studies. In het kader van de bepaling van de bewijskracht met het oog op het nemen van een besluit over de indeling worden eerst worden de schadelijke effecten voor het embryo/de foetus beoordeeld, en vervolgens de maternale toxiciteit, samen met eventuele andere factoren die waarschijnlijk op deze effecten van invloed zijn.

3.7.2.4.2. Praktische waarnemingen wijzen erop dat maternale toxiciteit, afhankelijk van de ernst, de ontwikkeling kan beïnvloeden via niet-specifieke secundaire mechanismen, die kunnen leiden tot effecten als een verminderd gewicht van de foetus, vertraagde ossificatie, en mogelijk resorpties en bepaalde misvormingen bij sommige stammen van bepaalde diersoorten. In het beperkte aantal studies naar het verband tussen ontwikkelingseffecten en algemene maternale toxiciteit is echter geen consistent, reproduceerbaar verband bij verschillende diersoorten aangetoond. Ook ontwikkelingseffecten die zich voordoen wanneer tevens sprake is van maternale toxiciteit, worden beschouwd als bewijs voor ontwikkelingstoxiciteit, tenzij per geval ondubbelzinnig kan worden aangetoond dat de ontwikkelingseffecten neveneffecten van de maternale toxiciteit zijn. Indeling moet bovendien worden overwogen wanneer een significant toxisch effect bij het nageslacht wordt waargenomen, bijvoorbeeld onomkeerbare effecten zoals structurele misvormingen, embryonale/foetale sterfte en significante postnatale functiestoornissen.

3.7.2.4.3. Voor stoffen waarbij ontwikkelingstoxiciteit alleen in combinatie met maternale toxiciteit voorkomt, wordt, ook als een specifiek door de moeder overgedragen mechanisme is aangetoond, niet automatisch afgezien van indeling. In dergelijke gevallen kan indeling in categorie 2 passender worden gevonden dan indeling in categorie 1. Wanneer een stof echter zo toxisch is dat zij leidt tot maternale sterfte of ernstige uitputting, of de moederdieren verzwakt raken en niet in staat zijn hun jongen te zogen, kan redelijkerwijs worden aangenomen dat de ontwikkelingstoxiciteit uitsluitend een neveneffect is van de maternale toxiciteit en kunnen de ontwikkelingseffecten buiten beschouwing worden gelaten. Kleine veranderingen in de ontwikkeling, zoals een iets verlaagd lichaamsgewicht van de foetus/het jong of vertraagde ossificatie, hoeven niet noodzakelijkerwijs tot indeling te leiden wanneer zij voorkomen in combinatie met maternale toxiciteit.

3.7.2.4.4. Hieronder worden enkele eindpunten voor de evaluatie van maternale effecten vermeld. Wanneer gegevens over deze eindpunten beschikbaar zijn, worden zij geëvalueerd in het licht van hun statistische of biologische significantie en de dosis-responsrelatie.

3.7.2.5.1. Er zijn een aantal internationaal aanvaarde testmethoden beschikbaar, waaronder methoden voor ontwikkelingstoxiciteitsproeven (bijvoorbeeld OESO-testrichtsnoer 414) en methoden voor het testen van de toxiciteit in één of twee generaties (bijvoorbeeld OESO-testrichtsnoeren 415, 416, 443).

3.7.2.5.2. De resultaten van screeningtests (bijvoorbeeld OESO-richtsnoeren 421 — voortplanting/ontwikkeling toxiciteitsscreeningtest, en 422 — gecombineerde herhaalde dosis-toxiciteitsstudie met voortplanting/ontwikkeling toxiciteitsscreeningtest), kunnen eveneens worden gebruikt om een indeling te rechtvaardigen, hoewel erkend wordt dat deze bewijzen minder betrouwbaar zijn dan die van volledige studies.

3.7.2.5.3. Schadelijke effecten of veranderingen die blijken uit toxiciteitsstudies met herhaalde blootstelling op korte of lange termijn, waarvan het waarschijnlijk wordt geacht dat zij de voortplantingsfunctie aantasten en die zich voordoen in afwezigheid van significante algehele intoxicatie, kunnen als basis voor indeling worden gebruikt, bijvoorbeeld in het geval van histopathologische veranderingen in de geslachtsklieren.

3.7.2.5.4. Gegevens van in-vitrotests of tests op niet-zoogdieren en over verwante stoffen met gebruikmaking van een structuur-activiteitsrelatie (SAR), kunnen tot de indelingsprocedure bijdragen. In dergelijke gevallen wordt altijd gebruikgemaakt van de mening van deskundigen om te beoordelen of de gegevens toereikend zijn. Ontoereikende gegevens mogen niet als primaire grondslag voor indeling worden gebruikt.

3.7.2.5.5. Het verdient de voorkeur dat bij de uitvoering van dierproeven toedieningsroutes worden gekozen die ook voor de mogelijke blootstelling van de mens van belang zijn. In de praktijk worden studies naar voortplantingstoxiciteit echter gewoonlijk oraal uitgevoerd, en dergelijke studies zijn normaliter geschikt om te beoordelen of de stof gevaarlijke reprotoxische eigenschappen heeft. Als de werkingsmechanismen of -wijzen duidelijk zijn bepaald en overtuigend kan worden aangetoond dat zij niet relevant zijn voor mensen, of de toxicokinetische verschillen zo groot zijn dat vaststaat dat de gevaarlijke eigenschap niet bij mensen tot uiting komt, wordt een stof die bij proefdieren een schadelijk effect op de voortplanting heeft, niet ingedeeld.

3.7.2.5.6. Studies waarbij toedieningsroutes als intraveneuze of intraperitoneale injecties worden gebruikt en waarbij de voortplantingsorganen aan onrealistisch hoge doses teststof worden blootgesteld of plaatselijke schade aan de voortplantingsorganen wordt veroorzaakt, waaronder irritatie, worden met zeer grote voorzichtigheid geïnterpreteerd en dienen normaliter niet op zichzelf als grondslag voor indeling.

3.7.2.5.7. Over het begrip limietdosis, waarboven het optreden van een schadelijk effect wordt beschouwd als vallend buiten de indelingscriteria, bestaat algemene overeenstemming, maar niet over de opname van een specifieke limietdosis in de criteria. Sommige richtsnoeren voor testmethoden vermelden echter wel een limietdosis en andere vermelden de limietdosis met het voorbehoud dat hogere doses nodig kunnen zijn als de verwachte blootstelling van de mens zodanig hoog is dat bij de genoemde limietdosis geen passende blootstellingsmarge wordt bereikt. Ook kan het vanwege toxicokinetische verschillen tussen mensen en dieren niet passend zijn een specifieke limietdosis vast te stellen wanneer mensen gevoeliger zijn dan het diermodel.

3.7.2.5.8. In beginsel leiden schadelijke effecten op de voortplanting die bij dierproeven uitsluitend bij zeer hoge doseringen worden waargenomen (bijvoorbeeld doses die leiden tot verzwakking, ernstige anorexie, buitensporige sterfte) in het algemeen niet tot indeling, tenzij andere, bijvoorbeeld toxicokinetische informatie beschikbaar is die uitwijst dat mensen mogelijk gevoeliger zijn dan dieren en dat de stof moet worden ingedeeld. Zie ook de sectie over maternale toxiciteit (3.7.2.4) voor verdere richtsnoeren op dit gebied.

3.7.2.5.9. De specificatie van de feitelijke „limietdosis” is echter afhankelijk van de testmethode waarmee de resultaten zijn verkregen, bijvoorbeeld in het OESO-richtsnoer voor herhaalde dosis-toxiciteitsstudies bij orale toediening wordt een maximale dosis van 1 000  mg/kg aanbevolen als limietdosis, tenzij de te verwachten reactie bij de mens een hogere dosering vergt.

3.7.3.1.1. Het mengsel wordt als reprotoxische stof ingedeeld wanneer ten minste één bestanddeel als reprotoxische stof van categorie 1A, 1B of 2 is ingedeeld en ten minste in een hoeveelheid van de in tabel 3.7.2 vermelde algemene concentratiegrens voor respectievelijk categorie 1A, 1B en 2 aanwezig is.

3.7.3.1.2. Het mengsel wordt voor effecten op of via lactatie ingedeeld wanneer ten minste één bestanddeel is ingedeeld als stof die effecten op of via lactatie heeft en ten minste in een hoeveelheid van de in tabel 3.7.2 vermelde algemene concentratiegrens voor de aanvullende categorie voor effecten op of via lactatie aanwezig is.

3.7.3.2.1. De indeling van mengsels wordt gebaseerd op de beschikbare testgegevens over de afzonderlijke bestanddelen van het mengsel, met gebruikmaking van de concentratiegrenzen voor de bestanddelen van het mengsel. Per geval kan worden overwogen testgegevens over mengsels voor de indeling te gebruiken wanneer die effecten aantonen die niet uit de beoordeling op basis van de afzonderlijke bestanddelen blijken. In dergelijke gevallen moet aangetoond zijn dat uit de testresultaten voor het mengsel als geheel een conclusie kan worden getrokken, rekening houdend met de dosis en andere factoren zoals duur, waarnemingen, gevoeligheid en statistische analyses van testsystemen voor voortplantingstoxiciteit. Passende documentatie die de indeling onderbouwt, wordt bewaard en op verzoek ter beschikking gesteld om te worden bestudeerd.

3.7.3.3.1. Behoudens punt 3.7.3.2.1 wordt, wanneer het mengsel zelf niet op voortplantingstoxiciteit is getest, maar wel voldoende gegevens over de afzonderlijke bestanddelen en over soortgelijke geteste mengsels beschikbaar zijn om de gevaren van het mengsel adequaat te typeren, deze gegevens gebruikt overeenkomstig de extrapolatieregels in punt 1.1.3.

3.7.4.1. Voor stoffen en mengsels die aan de criteria voor indeling in deze gevarenklasse voldoen, worden de in tabel 3.7.3 vermelde etiketteringselementen gebruikt.