8. INFORMATIONS TOXICOLOGIQUES
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COLONNE 1 INFORMATIONS STANDARD EXIGÉES |
COLONNE 2 RÈGLES SPÉCIFIQUES APPLICABLES AUX ADAPTATIONS PAR RAPPORT À LA COLONNE 1 |
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8.4. Mutagénicité |
8.4. Les études visées aux points 8.4.6 et 8.4.7 ne doivent pas être réalisées dans les cas suivants: — s’il est avéré que la substance est un mutagène sur cellules germinales, répond aux critères de classification dans la classe de danger mutagène sur cellules germinales de catégorie 1A ou 1B, et que des mesures appropriées de gestion des risques sont mises en œuvre, — s’il est avéré que la substance est un cancérogène génotoxique, répond aux critères de classification à la fois dans la classe de danger mutagène sur cellules germinales de catégorie 1A ou 1B ou 2 et dans la classe de danger cancérogénicité de catégorie 1A ou 1B, et que des mesures appropriées de gestion des risques sont mises en œuvre. |
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8.4.6. Une deuxième étude de génotoxicité sur cellules somatiques de mammifères in vivo, en cas de résultat positif de l’une des études de génotoxicité in vitro mentionnées à l’annexe VII ou à l’annexe VIII, qui suscite des préoccupations à la fois en termes d’aberration chromosomique et de mutation génique. Cette deuxième étude porte sur l’aberration chromosomique ou la mutation génique, selon le cas, qui n’a pas été traitée par la première étude de toxicité sur cellules somatiques de mammifères in vivo. |
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8.4.7. Une deuxième étude de génotoxicité sur cellules germinales de mammifères in vivo, en cas de résultat positif dans une étude de génotoxicité sur cellules somatiques de mammifères in vivo, qui suscite des préoccupations à la fois en termes d’aberration chromosomique et de mutation génique. Cette deuxième étude porte sur l’aberration chromosomique ou la mutation génique, selon le cas, qui n’a pas été traitée par la première étude de toxicité sur cellules germinales de mammifères in vivo. |
8.4.7. L’étude n’est pas nécessaire s’il est clairement établi que ni la substance ni ses métabolites n’atteignent les cellules germinales. |
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8.6.3. Une étude de toxicité à long terme par administration répétée (≥ 12 mois) peut être proposée par le déclarant ou exigée par l'Agence conformément aux dispositions de l'article 40 ou 41 si, au vu de la fréquence et de la durée de l'exposition humaine, une étude à plus long terme paraît appropriée et qu'une des conditions suivantes est remplie: — l'étude sur 28 ou 90 jours a mis en évidence des effets toxiques sérieux ou graves particulièrement préoccupants et les éléments disponibles ne permettent pas de procéder à l'évaluation toxicologique ou à la caractérisation des risques, ou — l'étude sur 28 ou 90 jours n'a pas permis de mettre en évidence les effets observés pour des substances dont la structure moléculaire est clairement apparentée à celle de la substance étudiée, ou — la substance est susceptible de présenter une propriété dangereuse qu'une étude sur 90 jours ne permet pas de mettre en évidence. Si des nanoformes sont couvertes par l'enregistrement, il y a lieu de tenir compte des caractéristiques physicochimiques, en particulier la taille des particules, leur forme et d'autres paramètres morphologiques, la fonctionnalisation de surface et la superficie, ainsi que de la structure moléculaire pour déterminer si l'une des conditions susmentionnées est remplie. |
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8.6.4. Des études supplémentaires sont proposées par le déclarant ou peuvent être exigées par l'Agence conformément aux articles 40 ou 41 dans les cas suivants: — toxicité particulièrement préoccupante (par exemple: effets sérieux/graves), ou — indications montrant l'existence d'un effet dont les éléments disponibles ne permettent pas l'évaluation toxicologique et/ou la caractérisation des risques. Dans ces cas-là, il peut également être plus approprié de réaliser des études toxicologiques spécifiques en vue d'étudier l'effet en cause (par exemple, immunotoxicité, neurotoxicité), ou — préoccupations particulières concernant l'exposition (par exemple: utilisation dans des produits de consommation, entraînant des niveaux d'exposition qui sont proches des niveaux de dose auxquels une toxicité est observée). |
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8.7. Toxicité pour la reproduction |
►M64
— s’il est avéré que la substance est un cancérogène génotoxique, répond aux critères de classification à la fois dans la classe de danger mutagène sur cellules germinales (catégorie 1A, 1B ou 2) et dans la classe cancérogène (catégorie 1A ou 1B), et que des mesures appropriées de gestion des risques sont mises en œuvre, ou — s’il est avéré que la substance est un mutagène sur cellules germinales, répond aux critères de classification dans la classe de danger mutagène sur cellules germinales (catégorie 1A ou 1B), et que des mesures appropriées de gestion des risques sont mises en œuvre, ou — si la substance a une faible activité toxicologique (si un ensemble de données complètes et informatives ne montre aucune toxicité dans les essais disponibles), si des données toxicocinétiques permettent de prouver qu’aucune absorption systémique ne se produit par les voies d’exposition prises en considération (par exemple, concentrations plasma/sang inférieures à la limite de détection en cas d’utilisation d’une méthode sensible, et absence de la substance et de métabolites de la substance dans l’urine, la bile ou l’air exhalé), et s’il n’y a pas d’exposition humaine ou pas d’exposition humaine importante. Si une substance est connue pour avoir des effets néfastes sur la fonction sexuelle et la fertilité, répond aux critères de classification en tant que substance toxique pour la reproduction [catégorie 1A ou 1B: «Peut nuire à la fertilité» (H360F)], et que les données disponibles conviennent à une évaluation robuste des risques, dans ce cas, il n’est pas nécessaire de procéder à d’autres essais sur la fonction sexuelle et la fertilité. Si une substance est connue pour être à l’origine d’une toxicité sur le développement, répond aux critères de classification en tant que substance toxique pour la reproduction [catégorie 1A ou 1B: «Peut nuire au fœtus» (H360D)], et que les données disponibles conviennent à une évaluation robuste des risques, dans ce cas, il n’est pas nécessaire de procéder à d’autres essais en matière de toxicité pour le développement. ◄ |
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8.7.2. Étude de toxicité pour le développement prénatal (LD 414 de l’OCDE) sur une deuxième espèce, l’espèce privilégiée étant le rat ou le lapin et celle qui n’a pas été utilisée dans la première étude réalisée conformément à l’annexe IX. L’administration se fait par voie orale si la substance est solide ou liquide et par inhalation si la substance est un gaz; une autre voie d’administration peut être utilisée si elle est justifiée d’un point de vue scientifique, par exemple en démontrant une exposition systémique équivalente ou supérieure par une autre voie d’exposition humaine ou une toxicité spécifique à la voie d’administration. |
Une autre voie d’administration et une autre espèce peuvent être utilisées si cela se justifie d’un point de vue scientifique. |
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►M70
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8.7.3. ►M70 Une étude étendue de toxicité pour la reproduction sur une génération avec extension de la cohorte 1B pour inclure la génération F2 est proposée par le déclarant ou peut être exigée par l’Agence si: ◄ a) si certaines utilisations de la substance entraînent une exposition significative des consommateurs ou des professionnels, compte tenu, notamment, de l'exposition des consommateurs causée par les articles, et b) si l'une des conditions suivantes est remplie: — la substance présente des effets génotoxiques lors d'essais in vivo de mutagénicité sur des cellules somatiques, ce qui pourrait entraîner son classement comme mutagène de catégorie 2, ou — des éléments indiquent que la dose interne de la substance et/ou de tout métabolite de celle-ci ne peut atteindre son niveau d'équilibre dans les animaux d'essai qu'après une exposition prolongée, ou — des études in vivo ou des méthodes non animales disponibles indiquent un ou plusieurs modes d'action pertinents liés à une perturbation endocrinienne. ►M70 Une étude étendue de toxicité pour la reproduction sur une génération comportant des cohortes 2A/2B (neurotoxicité pour le développement) et/ou une cohorte 3 (immunotoxicité pour le développement) est proposée par le déclarant ou peut être exigée par l’Agence en cas de préoccupations particulières liées à la neurotoxicité (pour le développement) ou à l’immunotoxicité (pour le développement) justifiées par l’un des éléments suivants: ◄ — des informations existantes relatives à la substance elle-même et tirées de méthodes in vivo ou non animales pertinentes et disponibles (par exemple, anomalies du système nerveux central, preuve d'effets nocifs sur le système nerveux ou immunitaire dans le cadre d'études sur des animaux adultes ou exposés au stade prénatal), ou — des mécanismes/modes d'action spécifiques de la substance associés à une neurotoxicité (pour le développement) et/ou à une immunotoxicité (pour le développement) (par exemple, inhibition de la cholinestérase ou modifications pertinentes des taux d'hormones thyroïdiennes associés à des effets nocifs), ou — des informations existantes sur les effets causés par des substances de structure analogue à celle de la substance étudiée, suggérant l'existence de tels effets ou mécanismes/modes d'action. Afin de préciser les préoccupations relatives à la toxicité pour le développement, d'autres études sur la neurotoxicité pour le développement et/ou l'immunotoxicité pour le développement peuvent être proposées par le déclarant en lieu et place des cohortes 2A/2B (neurotoxicité pour le développement) et/ou de la cohorte 3 (immunotoxicité pour le développement) de l'étude étendue de toxicité pour la reproduction sur une génération. Les études de toxicité pour la reproduction sur deux générations (B.35, LD 416 de l'OCDE) lancées avant le 13 mars 2015 sont réputées satisfaire aux exigences en matière d'informations standard. |
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8.9.1. Étude de carcinogénicité |
8.9.1. Une étude de carcinogénicité peut être proposée par le déclarant ou peut être exigée par l'Agence, conformément aux articles 40 ou 41: — si la substance a une large utilisation dispersive ou s'il existe des preuves d'une exposition humaine fréquente ou durable, et
— si la substance est classée comme mutagène sur les cellules germinales, catégorie 2, ou si la ou les études par administration répétée montrent qu'elle peut provoquer l'hyperplasie et/ou des lésions prénéoplasiques. Si les substances sont classées comme mutagènes sur les cellules germinales, catégorie 1A ou 1B, l'hypothèse par défaut est qu'un mécanisme génotoxique de carcinogénicité est probable. Dans ces cas, un essai de carcinogénicité n'est normalement pas nécessaire. |