3.9. Tossicità specifica per organi bersaglio (esposizione ripetuta)

3.9.1.1. Per tossicità specifica per organi bersaglio (esposizione ripetuta) s'intende la proprietà di una sostanza o miscela di produrre effetti tossici specifici su organi bersaglio dopo un'esposizione ripetuta. Sono compresi tutti gli effetti significativi per la salute che possono alterare la funzione, reversibili o irreversibili, immediati e/o ritardati. Sono tuttavia esclusi altri effetti specifici tossici trattati nelle sezioni da 3.1 a 3.8 e nella sezione 3.10.

3.9.1.2. In questa classe sono comprese le sostanze ►M2  o miscele ◄ considerate che presentano una tossicità specifica per organi bersaglio in seguito a un'esposizione ripetuta e che, di conseguenza, possono nuocere alla salute delle persone che vi sono esposte.

3.9.1.3. Gli effetti nocivi per la salute sono gli effetti tossici costanti e identificabili nell’uomo oppure, negli animali da laboratorio, alterazioni tossicologiche rilevanti che hanno compromesso la funzione o la morfologia di un tessuto di un organo o hanno fortemente modificato la biochimica o l’ematologia dell’organismo, alterazioni significative dal punto di vista della salute umana.

3.9.1.4. La valutazione tiene conto non soltanto dei cambiamenti significativi subiti da un organo o da un sistema biologico, ma anche delle alterazioni generalizzate di natura meno grave che interessano più organi.

3.9.1.5. La tossicità specifica per organi bersaglio può produrre effetti per tutte le vie rilevanti per l’uomo, ossia essenzialmente per via orale, per via cutanea o per inalazione.

3.9.1.6. Gli effetti tossici non letali osservati a seguito di un’esposizione singola sono classificati come indicato nella sezione 3.8 «Tossicità specifica per organi bersaglio (esposizione singola)» e sono pertanto esclusi dalla sezione 3.9.

3.9.2.1. Le sostanze sono classificate come tossiche specifiche per organi bersaglio a seguito di un’esposizione ripetuta in base al giudizio di esperti (cfr. 1.1.1) e alla forza probante di tutti i dati disponibili, utilizzando anche i valori indicativi raccomandati, che tengono conto della durata dell’esposizione e della dose/concentrazione che ha prodotto l’effetto o gli effetti, cfr. punto 3.9.2.9). Le sostanze sono classificate in una delle due categorie secondo la natura e la gravità dell’effetto o degli effetti osservati (Tabella 3.9.1).

3.9.2.2. Sono identificate la via o le vie di esposizione per mezzo delle quali la sostanza classificata produce effetti nocivi.

3.9.2.3. La classificazione è determinata dal giudizio di esperti (cfr. punto 1.1.1), in base alla forza probante di tutti i dati disponibili, e tiene conto delle indicazioni riportate in appresso.

3.9.2.4. La valutazione degli effetti tossici specifici per un organo bersaglio che richiedono una classificazione si basa sulla forza probante di tutti i dati (cfr. punto 1.1.1), compresi quelli relativi a incidenti subiti da esseri umani, studi epidemiologici, sperimentazioni su animali. A tal fine può essere utilizzata la massa considerevole di dati di tossicologia industriale raccolti nel corso degli anni. La valutazione si basa su tutti i dati esistenti, compresi gli studi pubblicati sottoposti a peer review e altri dati accettabili.

3.9.2.5. Le informazioni necessarie per valutare la tossicità specifica per organi bersaglio provengono da casi di esposizione ripetuta nell’uomo (per esempio, esposizione nell’ambiente domestico, sul luogo di lavoro o nell’ambiente naturale) o da sperimentazioni condotte su animali. Le sperimentazioni animali su ratti o su topi che di norma forniscono questo genere di informazioni sono effettuate su periodi di 28 giorni, di 90 giorni o sull'intera durata di vita (fino a due anni), che comprendono analisi ematologiche e clinico-chimiche ed esami macroscopici e microscopici dettagliati che permettono di identificare gli effetti tossici sui tessuti/sugli organi bersaglio. Sono inoltre utilizzati, se disponibili, i risultati di studi con dosi ripetute effettuati su altre specie. Altri studi su esposizioni di lunga durata (per esempio, studi di cancerogenicità, neurotossicità o tossicità per la riproduzione) possono fornire dati sulla tossicità specifica per organi bersaglio utili a determinare la classificazione.

3.9.2.6. In casi eccezionali è opportuno, sulla base del giudizio di esperti, classificare nella categoria 2 talune sostanze per le quali esistono dati indicanti una tossicità specifica per organi bersaglio nell'uomo:

3.9.2.7.1. La classificazione è giustificata da dati che dimostrano l'esistenza di un nesso tra un’esposizione ripetuta alla sostanza e un effetto tossico costante e identificabile.

3.9.2.7.2. I dati desunti dall’esperienza umana o da incidenti relativi all’uomo sono in genere limitati alle conseguenze nocive per la salute, spesso con incertezze sulle condizioni di esposizione, e non hanno sempre la precisione scientifica che possono offrire sperimentazioni su animali correttamente eseguite.

3.9.2.7.3. Idonee sperimentazioni su animali possono fornire dati più dettagliati, in forma di osservazioni cliniche, dati ematologici, chimica clinica ed esami patologici macroscopici e microscopici, che spesso permettono di rivelare pericoli che, pur non rappresentando una minaccia per la vita, possono provocare danni funzionali. Di conseguenza, la classificazione deve tener conto di tutti i dati disponibili che abbiano una rilevanza per la salute umana, compresi, ma non esclusivamente, i seguenti effetti sull’uomo e/o su animali:

3.9.2.8.1. È riconosciuto che possono essere osservati effetti che non giustificano la classificazione. Tali effetti sull’uomo e/o su animali comprendono tra l’altro:

3.9.2.9.1. Negli studi condotti su animali l'osservazione dei soli effetti, senza tenere conto della durata dell’esposizione sperimentale né della dose/concentrazione, trascura un principio fondamentale della tossicologia, ossia che tutte le sostanze sono potenzialmente tossiche e che la tossicità è determinata dalla dose/concentrazione e dalla durata dell’esposizione. Nella maggior parte degli studi su animali le linee guida per le prove prevedono un limite di dose superiore.

3.9.2.9.2. Per facilitare la decisione di classificare o no una sostanza e la scelta della categoria in cui classificarla (categoria 1 o categoria 2) vengono forniti «valori indicativi» per la dose/concentrazione che produce effetti significativi per la salute. Tali valori indicativi sono proposti principalmente perché tutte le sostanze sono potenzialmente tossiche e occorre stabilire una dose/concentrazione ragionevole oltre la quale è riconosciuta l'esistenza di un certo effetto tossico. Inoltre, gli studi realizzati su animali con dosi ripetute sono concepiti in modo da produrre tossicità alla dose più elevata utilizzata, al fine di ottimizzare l’obiettivo della sperimentazione; la maggior parte degli studi rivela quindi effetti tossici almeno alla dose massima utilizzata. Occorre perciò stabilire non solo quali effetti sono stati prodotti, ma anche a quale dose/concentrazione sono stati prodotti e qual è la loro rilevanza per l’uomo.

3.9.2.9.3. Quando studi condotti su animali permettono di osservare effetti tossici significativi che giustificano una classificazione, dal confronto della durata dell'esposizione sperimentale e della dose/concentrazione alla quale tali effetti tossici sono stati osservati con i valori indicativi proposti si traggono informazioni utili per valutare la necessità di classificare la sostanza (poiché gli effetti tossici sono dovuti sia alla proprietà o alle proprietà pericolose della sostanza, sia alla dose/concentrazione).

3.9.2.9.4. La decisione di classificare o no una sostanza può essere influenzata dal riferimento ai valori indicativi di dose/concentrazione per i quali o al di sotto dei quali è stato osservato un effetto tossico significativo.

3.9.2.9.5. I valori indicativi si riferiscono agli effetti osservati in uno studio di tossicità standardizzato su 90 giorni realizzato su ratti. Questi valori possono essere utilizzati come base per estrapolare valori indicativi equivalenti per studi di tossicità di durata maggiore o minore, ricorrendo a un’estrapolazione della dose e della durata di esposizione simile alla regola di Haber per l’inalazione, secondo cui, sostanzialmente, l'effetto della dose è direttamente proporzionale alla concentrazione e alla durata dell’esposizione. La valutazione è effettuata caso per caso; per uno studio su 28 giorni i valori indicativi riportati qui di seguito sono moltiplicati per tre.

3.9.2.9.6. Pertanto, la classificazione nella categoria 1 interviene quando in uno studio su 90 giorni con dosi ripetute condotto su animali sono osservati effetti tossici significativi corrispondenti o inferiori ai valori indicativi (C) riportati nella tabella 3.9.2.

3.9.2.9.7. La classificazione nella categoria 2 interviene quando in uno studio su 90 giorni con dosi ripetute condotto su animali sono osservati effetti tossici significativi che si situano negli intervalli di valori indicativi riportati nella tabella 3.9.3.

3.9.2.9.8. I valori figuranti ai punti 3.9.2.9.6 e 3.9.2.9.7 sono soltanto indicativi: sono da utilizzarsi per determinare la forza probante dei dati e per decidere la classificazione. Non vanno quindi considerati strettamente come valori di demarcazione.

3.9.2.9.9. È quindi possibile che in studi su animali a dosi ripetute si manifesti un profilo di tossicità specifico a una dose/concentrazione inferiore al valore indicativo, per esempio < 100 mg/kg di peso corporeo/giorno per via orale, ma che si decida di non classificare la sostanza considerata la natura dell’effetto (per esempio una nefrotossicità osservata soltanto in ratti maschi di un ceppo particolare, di cui è accertata la suscettibilità a tale effetto). Inversamente, è possibile che in studi su animali si osservi un profilo di tossicità specifico a una dose/concentrazione pari o superiore al valore indicativo, per esempio ≥ 100 mg/kg di peso corporeo/giorno per via orale, e che altre fonti (per esempio, studi di somministrazioni di lunga durata o esperienze umane) forniscano informazioni supplementari che portino a ritenere che, tenuto conto della forza probante dei dati, sia prudente classificare la sostanza.

3.9.2.10.1. Se una sostanza è caratterizzata soltanto in base a dati su animali (come spesso avviene nel caso delle nuove sostanze, ma anche per molte sostanze esistenti), i valori indicativi di dose/concentrazione fanno parte degli elementi di cui tenere conto nella valutazione della forza probante dei dati ai fini della classificazione.

3.9.2.10.2. Se esistono dati sull’uomo ben fondati dimostranti che un effetto tossico specifico per un organo bersaglio può essere attribuito con certezza a un'esposizione ripetuta a una sostanza, tale sostanza è di norma classificata. I dati umani positivi, indipendentemente dalla dose probabile, prevalgono sui dati animali. Pertanto, se una sostanza non è classificata perché non è stata osservata una tossicità specifica per organi bersaglio in corrispondenza o al di sotto del valore indicativo di dose/concentrazione per la sperimentazione su animali, ma in un secondo tempo si rendono disponibili dati relativi a incidenti interessanti l’uomo che dimostrano un effetto tossico specifico per organi bersaglio, la sostanza è classificata.

3.9.2.10.3. Una sostanza per cui non sono stati effettuati test destinati a determinarne la tossicità specifica per organi bersaglio può essere classificata, ove opportuno, in base ai dati desunti da una relazione struttura-attività convalidata e ad un’estrapolazione fondata sul giudizio di esperti da un analogo strutturale già classificato e suffragata da altri importanti fattori, quali la formazione di metaboliti comuni significativi.

3.9.2.10.4. La concentrazione di vapore saturo è considerata, ove opportuno, come elemento aggiuntivo per fornire una protezione specifica per la salute e la sicurezza.

3.9.3.1. Le miscele sono classificate in base agli stessi criteri utilizzati per le sostanze o secondo le indicazioni riportate di seguito. Come le sostanze, le miscele sono classificate in funzione della loro tossicità specifica per organi bersaglio a seguito di un'esposizione ripetuta.

3.9.3.2.1. Quando esistono sulla miscela dati attendibili e di buona qualità provenienti da esperienze umane o da studi appropriati su animali secondo i criteri applicabili alle sostanze (cfr. punto 1.1.1.4), la miscela può essere classificata in base alla forza probante di tali dati. Nel valutare i dati sulle miscele occorre accertarsi che la dose utilizzata, la durata, l’osservazione o l’analisi non rendano i risultati inconcludenti.

3.9.3.3.1. Se la miscela non è stata sottoposta a prove per determinarne la tossicità specifica per organi bersaglio, ma esistono sui singoli componenti e su miscele simili sottopose a prove dati sufficienti per caratterizzare adeguatamente i pericoli della miscela, tali dati sono utilizzati secondo i principi ponte di cui al punto 1.1.3.

3.9.3.4.1. Se non esistono dati o risultati sperimentali attendibili relativi alla miscela e non è possibile ricorrere ai fini della classificazione ai principi ponte, la classificazione della miscela si basa su quella delle sostanze che la compongono. In tal caso, la miscela è classificata come tossica per uno specifico organo bersaglio a seguito di un'esposizione ripetuta se almeno uno dei suoi componenti è classificato come tossico per un organo bersaglio (esposizione ripetuta) di categoria 1 o di categoria 2 ed è presente in concentrazione pari o superiore al limite di concentrazione generico appropriato indicato nella tabella 3.9.4 per le categorie 1 e 2.

3.9.3.4.2. Questi limiti di concentrazione generici e le corrispondenti classificazioni si applicano alle sostanze tossiche specifiche per organi bersaglio nel caso di dosi ripetute.

3.9.3.4.3. Le miscele sono classificate separatamente secondo che la tossicità risulti da una dose singola, da dosi ripetute o da entrambe.

3.9.3.4.4. In presenza di una combinazione di sostanze tossiche che interessano più di un sistema di organi, occorre tener conto attentamente delle interazioni di potenziamento o sinergiche, perché certe sostanze possono essere tossiche per organi bersaglio a una concentrazione inferiore all' 1 % se altri componenti della miscela ne potenziano l’effetto tossico.

3.9.4.1. Sull'etichetta delle sostanze o miscele che corrispondono ai criteri di classificazione in questa classe di pericolo figurano gli elementi indicati nella tabella 3.9.5.