3.4.2. Critères de classification des substances
3.4.2.1. Sensibilisants respiratoires
3.4.2.1.1. Catégories de danger
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3.4.2.1.1.1. |
Les sensibilisants respiratoires sont classés dans la catégorie 1 lorsque les données sont insuffisantes pour les classer dans une sous-catégorie. |
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3.4.2.1.1.2. |
Lorsque les données sont suffisantes, une évaluation affinée, conformément au point 3.4.2.1.1.3, permettra de classer les sensibilisants respiratoires dans la sous-catégorie 1A – sensibilisants forts – ou dans la sous-catégorie 1B pour les autres sensibilisants respiratoires. |
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3.4.2.1.1.3. |
Les effets constatés relevés chez des êtres humains ou des animaux justifient en principe une classification dans le cadre de la méthode de la force probante des données pour les sensibilisants respiratoires. Les substances peuvent être classées dans l’une des deux sous-catégories 1A ou 1B sur la base de la force probante des données, conformément aux critères figurant dans le tableau 3.4.1 et sur la base de données fiables et de bonne qualité obtenues par des études de cas humains ou des études épidémiologiques et/ou d’études appropriées sur des animaux. |
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3.4.2.1.1.4. |
Les substances sont classées comme sensibilisants respiratoires en fonction des critères figurant au tableau 3.4.1.
Tableau 3.4.1 Catégorie et sous-catégories de danger pour les sensibilisants respiratoires
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3.4.2.1.2. Données humaines
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3.4.2.1.2.1. |
La démonstration qu’une substance peut induire une hypersensibilité respiratoire spécifique s’appuie en principe sur des expériences humaines. Dans ce contexte, l’hypersensibilité se manifeste normalement sous la forme d’asthme, mais d’autres réactions d’hypersensibilité, telles qu’une rhinite/conjonctivite et une alvéolite, sont aussi prises en compte. Le symptôme doit posséder le caractère clinique d’une réaction allergique. Cependant, il n’est pas nécessaire de démontrer l’implication de mécanismes immunologiques. |
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3.4.2.1.2.2. |
Lors de l’examen de données humaines, il importe, pour pouvoir se prononcer sur la classification, de tenir compte également de:
a)
la taille de la population exposée;
b)
l’ampleur de l’exposition. L’utilisation de données obtenues sur l’homme est évoquée aux points 1.1.1.3, 1.1.1.4 et 1.1.1.5. |
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3.4.2.1.2.3. |
Les données visées ci-dessus pourraient consister en:
a)
des données et antécédents cliniques provenant d’essais appropriés de fonctionnement des poumons lors d’une exposition à la substance, confirmés par d’autres données, qui peuvent comprendre:
i)
un essai immunologique in vivo (par exemple l’essai de la piqûre épidermique);
ii)
un essai immunologique in vitro (par exemple une analyse sérologique);
iii)
des études susceptibles de révéler d’autres réactions d’hypersensibilité spécifique lorsque l’existence de mécanismes d’action immunologique n’a pas été prouvée, par exemple une irritation légère récurrente ou des réactions induites par des médicaments;
iv)
une structure chimique connexe à celle de substances dont il est avéré qu’elles provoquent une hypersensibilité respiratoire;
b)
des résultats positifs d’au moins un essai de provocation bronchique, réalisés conformément aux lignes directrices validées pour la détermination d’une réaction d’hypersensibilité spécifique. |
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3.4.2.1.2.4. |
Les antécédents cliniques portent sur les données médicales et professionnelles afin de permettre au chercheur d’établir la relation entre l’exposition à une substance donnée et le développement d’une hypersensibilité respiratoire. Les informations pertinentes incluent les facteurs aggravants au domicile et sur le lieu de travail, l’apparition et la progression des symptômes, ainsi que les antécédents familiaux et médicaux du patient. Les antécédents médicaux doivent aussi faire état des autres troubles allergiques ou respiratoires de l’enfance et préciser le comportement passé et présent du patient en matière de tabagisme. |
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3.4.2.1.2.5. |
Il est considéré que la substance peut être classée sur la seule base des résultats positifs d’essais de stimulation bronchique. Il est cependant entendu qu’en pratique, bon nombre des examens énumérés ci-dessus auront déjà été réalisés. |
3.4.2.1.3. Études animales
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3.4.2.1.3.1. |
Les données d'études animales appropriées ( 16 ) susceptibles de mettre en évidence le pouvoir sensibilisant d'une substance par inhalation chez l'être humain ( 17 ) peuvent inclure:
a)
la mesure de l'immunoglobuline E (IgE) et d'autres paramètres immunologiques spécifiques, chez la souris par exemple;
b)
des réactions pulmonaires spécifiques chez les cobayes. |
3.4.2.2. Sensibilisants cutanés
3.4.2.2.1. Catégories de danger
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3.4.2.2.1.1. |
Les sensibilisants cutanés sont classés dans la catégorie 1 lorsque les données sont insuffisantes pour les classer dans une sous-catégorie. |
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3.4.2.2.1.2. |
Lorsque les données sont suffisantes, une évaluation affinée, conformément au point 3.4.2.2.1.3, permettra de classer les sensibilisants respiratoires dans la sous-catégorie 1A – sensibilisants forts – ou dans la sous-catégorie 1B pour les autres sensibilisants cutanés. |
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3.4.2.2.1.3. |
Les effets relevés chez des êtres humains ou des animaux justifient en principe une classification dans le cadre de la méthode de la force probante des données pour les sensibilisants cutanés décrite à la section 3.4.2.2.2. Les substances peuvent être classées dans l’une des deux sous-catégories, 1A ou 1B, sur la base de la force probante des données, conformément aux critères figurant dans le tableau 3.4.2 et sur la base de données fiables et de bonne qualité obtenues par des études de cas humains ou des études épidémiologiques et/ou d’études expérimentales appropriées sur des animaux, selon les valeurs indicatives visées aux points 3.4.2.2.2.1 et 3.4.2.2.3.2 pour la sous-catégorie 1A et aux points 3.4.2.2.2.2 et 3.4.2.2.3.3 pour la sous-catégorie 1B. |
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3.4.2.2.1.4. |
Les substances sont classées comme sensibilisants cutanés conformément aux critères repris au tableau 3.4.2.
Tableau 3.4.2 Catégorie et sous-catégories de danger pour les sensibilisants cutanés
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3.4.2.2.2. Données humaines
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3.4.2.2.2.1. |
Les données sur l’homme pour la sous-catégorie 1A peuvent consister en:
a)
des réactions positives à ≤ 500 μg/cm2 (HRIPT, HMT – seuil d’induction);
b)
un test diagnostique épicutané lorsqu’il y a une fréquence relativement élevée et importante des réactions sur une population définie par rapport à une exposition relativement faible;
c)
d’autres données provenant d’études épidémiologiques s’il y a une occurrence relativement élevée et importante d’eczéma de contact allergique par rapport à une exposition relativement faible. |
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3.4.2.2.2.2. |
Les données sur l’homme pour la sous-catégorie 1B peuvent consister en:
a)
des réactions positives à > 500 μg/cm2 (HRIPT, HMT – seuil d’induction);
b)
un test diagnostique épicutané lorsqu’il y a une fréquence relativement faible mais importante des réactions sur une population définie par rapport à une exposition relativement faible;
c)
d’autres données provenant d’études épidémiologiques s’il y a une occurrence relativement faible mais importante d’eczéma de contact allergique par rapport à une exposition relativement faible. L’utilisation de données obtenues sur l’homme est évoquée aux sections 1.1.1.3, 1.1.1.4 et 1.1.1.5. |
3.4.2.2.3. Études animales
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3.4.2.2.3.1. |
Pour la catégorie 1, quand il est fait recours à une méthode d’essai avec adjuvant pour la sensibilisation cutanée, l’essai est considéré comme positif si au moins 30 % des animaux réagissent. Avec une méthode d’essai sur cobaye sans adjuvant, l’essai est considéré comme positif si au moins 15 % des animaux réagissent. Pour la catégorie 1, un indice de stimulation d’au moins trois est considéré comme un résultat positif sur les nodules lymphatiques. Les méthodes d’essai de la sensibilisation cutanée sont décrites dans la ligne directrice 406 de l’OCDE (essai de maximisation sur le cobaye et essai de Buehler sur le cobaye) et la ligne directrice 429 de l’OCDE (essai local sur les nodules lymphatiques). D’autres méthodes peuvent être utilisées à condition qu’elles soient correctement validées et justifiées d’un point de vue scientifique. Par exemple, l’essai de gonflement d’oreille de la souris (MEST) pourrait être un essai de dépistage fiable pour détecter les sensibilisants modérés à forts et pourrait être utilisé comme première étape dans l’évaluation du potentiel de sensibilisation cutanée. |
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3.4.2.2.3.2. |
Les résultats des essais sur animaux pour la sous-catégorie 1A peuvent inclure des données dont les valeurs figurent au tableau 3.4.3.
Tableau 3.4.3 Résultats des essais sur animaux pour la sous-catégorie 1A
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3.4.2.2.3.3. |
Les résultats des essais sur animaux pour la sous-catégorie 1B peuvent inclure des données dont les valeurs figurent au tableau 3.4.4 ci-après.
Tableau 3.4.4 Résultats des essais sur animaux pour la sous-catégorie 1B
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3.4.2.2.4. Considérations particulières
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3.4.2.2.4.1. |
Pour la classification d’une substance, les données doivent inclure l’un ou l’autre des éléments suivants sur la base de leur force probante:
a)
des essais épicutanés ayant donné des résultats positifs et ce, normalement dans plusieurs cliniques dermatologiques;
b)
des études épidémiologiques montrant que la substance cause un eczéma de contact allergique. Les situations dans lesquelles une proportion élevée d’êtres humains exposés présentent des symptômes caractéristiques sont à examiner plus attentivement, même si le nombre de cas est faible;
c)
des résultats positifs provenant d’études animales appropriées;
d)
des données positives obtenues au cours d’études expérimentales chez l’homme (voir le point 1.3.2.4.7);
e)
des épisodes d’eczéma de contact allergique bien documentés, observés normalement dans plusieurs cliniques dermatologiques;
f)
la gravité de la réaction peut également être prise en compte. |
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3.4.2.2.4.2. |
Les données provenant d’études animales sont habituellement beaucoup plus fiables que celles provenant de l’exposition humaine. Toutefois, en présence de données humaines et animales contradictoires, il convient d’évaluer la qualité et la fiabilité des résultats provenant des deux sources afin de résoudre la question de la classification au cas par cas. En général, les données humaines ne proviennent pas d’expériences menées sur des volontaires à des fins de classification des dangers, mais plutôt d’expériences réalisées dans le cadre de l’évaluation des risques pour confirmer une absence d’effets constatée lors d’essais sur des animaux. Par conséquent, les résultats positifs afférents à la sensibilisation cutanée, obtenus chez l’être humain, proviennent généralement d’études de confirmation de cas ou d’autres études moins bien définies. Les données humaines doivent donc être évaluées avec prudence, la fréquence des cas reflétant, outre les propriétés intrinsèques de la substance, des facteurs tels que les circonstances de l’exposition, la biodisponibilité, la prédisposition individuelle et les mesures de prévention prises. Les résultats négatifs obtenus sur des êtres humains ne doivent normalement pas servir à infirmer des résultats positifs d’études animales. Pour les données relatives aux animaux et aux êtres humains, il convient de tenir compte de l’impact du véhicule. |
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3.4.2.2.4.3. |
Si la substance ne remplit aucune des conditions précitées, il n’y a pas lieu de la classer comme sensibilisant cutané. Cependant, la combinaison de deux ou plusieurs indicateurs de sensibilisation cutanée énumérés ci-dessous peut infléchir la décision. Les décisions sont à prendre au cas par cas:
a)
des épisodes isolés d’eczéma de contact allergique;
b)
des études épidémiologiques pas totalement fiables, par exemple des études où le hasard, les distorsions ou des facteurs de confusion n’ont pas été écartés avec un degré de confiance raisonnable;
c)
des résultats provenant d’essais sur des animaux, menés conformément aux lignes directrices en vigueur, qui, même s’ils ne satisfont pas aux critères établissant un résultat positif, décrits à la section 3.4.2.2.3, sont suffisamment proches de la limite pour être considérés comme significatifs;
d)
des résultats positifs obtenus par des méthodes non normalisées;
e)
des résultats positifs obtenus sur des analogues de structure proches. |
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3.4.2.2.4.4. |
Urticaire immunologique de contact Des substances répondant aux critères de classification comme sensibilisants respiratoires peuvent provoquer en outre une urticaire immunologique de contact. Il y a lieu de classer ces substances également comme sensibilisants cutanés. Quant aux substances qui causent une urticaire immunologique de contact sans répondre aux critères de classification comme sensibilisants respiratoires, une classification comme sensibilisants cutanés doit également être envisagée. Il n’existe pas de modèle animal reconnu pour identifier les substances qui provoquent une urticaire immunologique de contact. Par conséquent, la classification s’appuie normalement sur des données humaines analogues aux données relatives à la sensibilisation cutanée. |