3.8.2. Critères de classification des substances
3.8.2.1. Substances des catégories 1 et 2
3.8.2.1.1. Les substances sont classées séparément selon que leurs effets sont immédiats ou retardés, par recours à un jugement d'experts (voir point 1.1.1), compte tenu de la force probante de toutes les données disponibles, en s'aidant des valeurs indicatives recommandées (voir point 3.8.2.1.9). Les substances sont alors classées dans la catégorie 1 ou la catégorie 2, selon la nature et la gravité de l'effet ou des effets observés (tableau 3.8.1).
3.8.2.1.2. La voie ou les voies d'exposition pertinentes par laquelle la substance classée provoque des effets néfastes sont identifiées (voir point 3.8.1.5).
3.8.2.1.3. La classification est déterminée par jugement d'experts (voir point 1.1.1) sur la base de la force probante de toutes les données disponibles et tient compte des valeurs indicatives mentionnées plus loin.
3.8.2.1.4. L'évaluation des effets de toxicité spécifique pour un organe cible qui nécessitent une classification se fonde sur la force probante de toutes les données (voir point 1.1.1) incluant les incidents concernant des êtres humains, l'épidémiologie et les études réalisées sur des animaux de laboratoire.
3.8.2.1.5. Les informations nécessaires à l'évaluation de la toxicité spécifique pour un organe cible proviennent de cas d'expositions uniques d'êtres humains, tels qu'une exposition à domicile, sur le lieu de travail ou dans l'environnement, ou d'études sur des animaux. Les études réalisées sur des rats ou des souris, dont proviennent habituellement ces informations, sont des études de toxicité aiguë pouvant comporter des observations cliniques et des examens macroscopiques et microscopiques détaillés qui permettent d'identifier les effets toxiques sur les tissus ou les organes cibles. Les résultats d'études de toxicité aiguë pratiquées sur d'autres espèces peuvent aussi livrer des informations utiles.
3.8.2.1.6. Dans des cas exceptionnels, il convient, sur la base d'un jugement d'experts, de classer dans la catégorie 2 certaines substances pour lesquelles il existe des données indiquant une toxicité spécifique pour un organe cible chez l'être humain:
lorsque la force probante des données humaines est trop faible pour justifier une classification dans la catégorie 1;
en raison de la nature et de la gravité des effets.
La dose ou la concentration auxquelles sont exposés les êtres humains n'interviennent pas dans la classification et toutes les données disponibles provenant d'études animales doivent concourir à justifier une classification dans la catégorie 2. En d'autres termes, s'il existe aussi des données animales sur la substance qui justifient une classification dans la catégorie 1, la substance est classée dans la catégorie 1.
3.8.2.1.7.
3.8.2.1.7.1 Le bien-fondé de la classification est confirmé par des données montrant qu'il existe un lien entre une exposition unique à la substance, d'une part, et un effet toxique constant et identifiable, d'autre part.
3.8.2.1.7.2 Les informations sur des expériences ou des incidents touchant des êtres humains sont généralement limitées aux conséquences néfastes sur la santé et sont souvent entachées d'incertitudes quant aux conditions d'exposition; de plus, elles n'ont pas toujours la précision scientifique qu'offrent les études correctement réalisées sur des animaux de laboratoire.
3.8.2.1.7.3 Les résultats d'études pertinentes sur des animaux de laboratoire sont susceptibles de fournir beaucoup plus de détails, grâce aux observations cliniques et aux examens pathologiques macroscopiques et microscopiques, lesquels peuvent souvent révéler des dangers qui ne mettent pas nécessairement la vie en péril, mais risquent de provoquer des troubles fonctionnels. Par conséquent, la classification doit s'appuyer sur tous les résultats disponibles, en tenant compte de leur pertinence à l'égard de la santé humaine, notamment, mais pas seulement, les effets suivants sur les humains et/ou les animaux doivent être pris en considération:
la morbidité résultant d'une seule exposition;
les changements fonctionnels significatifs ne pouvant être considérés comme passagers, affectant le système respiratoire, le système nerveux central ou périphérique, d'autres organes ou d'autres systèmes organiques, y compris des signes de dépression du système nerveux central et des effets sur les sens (tels que la vue, l'ouïe et l'odorat);
tout changement indésirable, constant et notable, révélé par la biochimie clinique, l'hématologie ou l'analyse des urines;
les altérations graves des organes, observables à l'autopsie et/ou constatées ou confirmées ultérieurement lors de l'examen microscopique;
la nécrose multifocale ou diffuse, la fibrose ou la formation de granulomes dans des organes vitaux capables de se régénérer;
les changements morphologiques potentiellement réversibles, mais qui s'accompagnent d'un dysfonctionnement marqué et clairement démontré des organes;
des signes attestant une mort cellulaire étendue (y compris une dégénérescence cellulaire et une diminution du nombre de cellules) dans des organes vitaux incapables de se régénérer.
3.8.2.1.8.
Il est admis que certains effets observés ne justifient pas la classification, et notamment, mais pas seulement, les effets sur les humains et/ou les animaux:
des observations cliniques ou de légères variations du poids corporel, de la prise d'eau ou de l'absorption de nourriture pouvant avoir une certaine importance toxicologique, mais n'indiquant pas en soi une toxicité «significative»;
de légères variations révélées par la biochimie clinique, l'hématologie ou l'examen des urines et/ou des effets passagers, si l'importance toxicologique de ces variations ou effets est douteuse ou minime;
les modifications de poids d'organes sans preuve de dysfonctionnement des organes;
des réactions d'adaptation jugées non pertinentes du point de vue toxicologique;
des mécanismes de toxicité induits par la substance, mais propres à une espèce, dont il a été démontré avec une certitude raisonnable qu'ils ne s'appliquent pas à l'être humain.
3.8.2.1.9.
3.8.2.1.9.1. Afin de faciliter la décision de classer ou non une substance et le choix de la catégorie (1 ou 2), des «valeurs indicatives» sont fournies pour déterminer la dose/concentration dont il est avéré qu'elle produit des effets notables sur la santé. Ces valeurs indicatives sont essentiellement proposées parce que toutes les substances sont potentiellement toxiques et qu'il convient d'établir une dose ou concentration raisonnable au-delà de laquelle l'existence d'un certain degré d'effet toxique est reconnue.
3.8.2.1.9.2. Aussi, lorsque les études animales font apparaître des effets toxiques significatifs, qui justifieraient une classification de la substance, l'examen de la dose ou de la concentration à laquelle ces effets ont été observés, à la lumière des valeurs indicatives proposées, aide à évaluer la nécessité de classer la substance (puisque les effets toxiques résultent à la fois de la ou des propriétés dangereuses et de la dose ou de la concentration).
3.8.2.1.9.3. Les intervalles de valeurs indicatives (C) pour une exposition à dose unique ayant entraîné un important effet toxique non létal sont ceux qui s'appliquent aux essais de toxicité aiguë, comme indiqué au tableau 3.8.2.
Tableau 3.8.2
Intervalles de valeurs indicatives après des expositions à dose uniquea
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Intervalles de valeurs indicatives: |
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Voie d'exposition |
Unités |
Catégorie 1 |
Catégorie 2 |
Catégorie 3 |
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Orale (rat) |
mg/kg de poids corporel |
C ≤ 300 |
2 000 ≥ C > 300 |
Les valeurs indicatives ne s'appliquent pasb |
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Cutanée (rat ou lapin) |
mg/kg de poids corporel |
C ≤ 1 000 |
2 000 ≥ C > 1 000 |
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Inhalation (rat) gaz |
ppmV/4h |
C ≤ 2 500 |
20 000 ≥ C > 2 500 |
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Inhalation (rat) vapeur |
mg/l/4h |
C ≤ 10 |
20 ≥ C > 10 |
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Inhalation (rat) poussière/brouillard/fumées |
mg/l/4h |
C ≤ 1,0 |
5,0 ≥ C > 1,0 |
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Note
Les valeurs et intervalles présentés au tableau 3.8.2 ne sont donnés qu'à titre indicatif; ils sont à prendre en compte lors de l'évaluation de la force probante des données et visent à faciliter les décisions sur la classification, mais ne doivent pas être considérés comme des valeurs de démarcation strictes.
Aucune valeur indicative n'est donnée pour les substances de la catégorie 3, étant donné que cette classification s'appuie essentiellement sur des données humaines. Si des données animales sont disponibles, elles peuvent être incluses dans l'évaluation de la force probante des données.
3.8.2.1.10.
3.8.2.1.10.1. Lorsqu'une substance n'est caractérisée que par des données issues d'études animales (ce qui est souvent le cas des nouvelles substances, mais vrai également pour de nombreuses substances existantes), les valeurs indicatives de dose/concentration font partie des éléments à prendre en compte lors de l'évaluation de la force probante des données.
3.8.2.1.10.2. Lorsqu'il existe des données humaines valablement étayées, montrant qu'un effet toxique spécifique pour un organe cible peut être attribué sans équivoque à une exposition unique à une substance, la substance est normalement classée. Les données humaines positives priment les données animales, indépendamment de la dose probable. Dès lors, si une substance n'est pas classée parce que la toxicité spécifique pour un organe cible a été jugée non transposable à l'être humain ou négligeable pour ce dernier, et que des données relatives à des incidents touchant des êtres humains, montrant un effet toxique spécifique pour un organe cible, deviennent disponibles ultérieurement, la substance est classée.
3.8.2.1.10.3. Le cas échéant, une substance dont la toxicité spécifique pour un organe cible n'a pas fait l'objet d'essais peut être classée s'il existe des données se rapportant à une relation structure-activité validée et un jugement d'experts permettant une extrapolation à partir d'une structure analogue déjà classée, et si cette extrapolation est solidement étayée par d'autres facteurs importants, tels que la formation de métabolites communs significatifs.
3.8.2.1.10.4. Une concentration de vapeur saturante est envisagée, le cas échéant, comme un moyen supplémentaire d'assurer une protection spécifique à la santé et la sécurité.
3.8.2.2. Substances de la catégorie 3: Effets passagers sur certains organes cibles
3.8.2.2.1.
Les critères suivants permettent de classer une substance comme irritante pour les voies respiratoires (catégorie 3):
des effets irritants sur le système respiratoire (caractérisés par une rougeur locale, un œdème, du prurit et/ou des douleurs), qui altèrent le fonctionnement de ce système et s'accompagnent de symptômes tels que la toux, une douleur, l'étouffement et des difficultés respiratoires. Cette évaluation doit s'appuyer essentiellement sur des données humaines;
les observations subjectives sur l'être humain peuvent être étayées par des mesures objectives montrant clairement une irritation des voies respiratoires (par exemple, des réactions électrophysiologiques, des biomarqueurs d'inflammation dans des liquides de lavage nasal ou broncho-alvéolaire);
les symptômes observés chez l'être humain doivent aussi être représentatifs de ceux qui seraient observés sur une population exposée, et non correspondre à une réaction idiosyncrasique isolée qui ne se produirait que chez des personnes présentant une hypersensibilité des voies respiratoires. Les observations ambiguës faisant simplement état d'une «irritation» sont écartées car ce terme est communément employé pour décrire un vaste ensemble de sensations, telles qu'une odeur, un goût désagréable, un picotement ou une sécheresse, qui n'entrent pas dans la définition du critère pour l'irritation du système respiratoire;
il n'existe pas, à l'heure actuelle, d'essais validés sur des animaux qui portent spécifiquement sur l'irritation des voies respiratoires, mais des informations utiles peuvent être tirées d'essais de toxicité par inhalation à exposition unique ou répétée. Par exemple, les études sur l'animal peuvent apporter une information utile sur les signes cliniques de toxicité (dyspnée, rhinite, etc.) ou l'histopathologie (par exemple, hyperémie, œdème, inflammation mineure, épaississement de la muqueuse), qui sont réversibles et peuvent refléter les symptômes cliniques caractéristiques mentionnés ci-dessus. De telles études sur des animaux peuvent être utilisées lors de l'évaluation de la force probante des données;
cette classification spéciale n'est à utiliser qu'en l'absence d'effets organiques plus graves, notamment sur le système respiratoire.
3.8.2.2.2.
Les critères suivants permettent de classer une substance comme ayant des effets narcotiques (catégorie 3):
dépression du système nerveux central, recouvrant des effets narcotiques, chez l'être humain, tels que la somnolence, la narcose, une diminution de la vigilance, la perte de réflexes, le manque de coordination et le vertige. Ces effets peuvent aussi se manifester sous la forme de violents maux de tête ou de nausées et entraîner des troubles du jugement, des étourdissements, de l'irritabilité, de la fatigue, des troubles de la mémoire, un affaiblissement de la perception, de la coordination et du temps de réaction, ou une somnolence;
les effets narcotiques observés chez des animaux peuvent inclure la léthargie, le manque de coordination, la perte du réflexe de redressement, et de l'ataxie. Si ces effets ne sont pas passagers, ils sont considérés comme un motif de classification dans les catégories 1 ou 2 pour la toxicité spécifique pour certains organes cibles — exposition unique.