3.9. Toxicité spécifique pour certains organes cibles — exposition répétée

3.9.1.1. Par «toxicité spécifique pour certains organes cibles — exposition répétée», on entend les effets toxiques spécifiques sur les organes cibles résultant d'expositions répétées à une substance ou un mélange. Ce concept recouvre tous les effets notables pouvant perturber une fonction, qu'ils soient réversibles ou irréversibles, immédiats ou différés. Toutefois, d'autres effets toxiques spécifiques qui sont traités en particulier aux sections 3.1 à 3.8 et à la section 3.10 ne sont pas inclus ici.

3.9.1.2. Cette classe identifie les substances ►M2  ————— ◄ ►M2  ou mélanges considérés  ◄ comme des toxiques spécifiques affectant un organe cible et qui, de ce fait, risquent d'avoir des effets néfastes sur la santé des personnes qui y sont exposées.

3.9.1.3. Les effets néfastes en cause sont les effets toxiques constants et identifiables chez l'être humain ou, chez des animaux de laboratoire, des changements toxicologiques importants qui affectent le fonctionnement ou la morphologie d'un tissu ou d'un organe, ou qui provoquent de graves altérations de la biochimie ou de l'hématologie de l'organisme, étant entendu que ces altérations doivent être transposables à la santé humaine.

3.9.1.4. L'évaluation tient compte non seulement des changements notables subis par un organe ou un système biologique, mais aussi des changements généralisés moins graves touchant plusieurs organes.

3.9.1.5. La toxicité spécifique pour un organe cible peut produire ses effets par toutes les voies d'exposition qui s'appliquent à l'être humain, c'est-à-dire essentiellement par voie orale ou cutanée ou par inhalation.

3.9.1.6. Les effets toxiques non létaux observés à la suite d'une exposition unique sont classés conformément à la section 3.8 «Toxicité spécifique pour certains organes cibles — Exposition unique» et, de ce fait, sont exclus de la section 3.9.

3.9.2.1. Les substances sont classées comme toxiques spécifiques pour un organe cible à la suite d'expositions répétées sur la base d'un jugement d'experts (voir point 1.1.1) qui évalue la force probante de toutes les données disponibles, en s'aidant des valeurs indicatives recommandées qui tiennent compte de la durée de l'exposition et de la dose/concentration produisant le ou les effets (voir point 3.9.2.9). Elles sont alors classées dans l'une des deux catégories de ce type de toxicité, selon la nature et la gravité du ou des effets observés (tableau 3.9.1).

3.9.2.2. La voie ou les voies d'exposition par laquelle la substance classée provoque des effets néfastes sont identifiées.

3.9.2.3. La classification est déterminée par jugement d'experts (voir point 1.1.1) sur la base de la force probante de toutes les données disponibles et tient compte des valeurs indicatives mentionnées plus loin.

3.9.2.4. L'évaluation des effets de toxicité spécifique pour un organe cible qui nécessitent une classification se fonde sur la force probante de toutes les données (voir point 1.1.1) incluant les incidents concernant des êtres humains, l'épidémiologie et des études réalisées sur des animaux de laboratoire. À cet effet, il convient d'exploiter la masse considérable de données de toxicologie industrielle, accumulées au cours du temps. L'évaluation s'appuie sur toutes les données existantes, y compris les études publiées ayant fait l'objet d'un examen par des pairs et d'autres données acceptables.

3.9.2.5. Les informations requises pour évaluer la toxicité spécifique pour un organe cible proviennent de cas d'expositions répétées d'êtres humains, tels que l'exposition à domicile, sur le lieu de travail ou dans l'environnement, ou d'études sur des animaux de laboratoire. Les études réalisées sur des rats ou des souris dont proviennent habituellement ces informations sont des études portant sur 28 jours, 90 jours ou sur toute la durée de la vie (jusqu'à deux ans) et comportant des analyses hématologiques et de biochimie clinique, ainsi que des examens macroscopiques et microscopiques détaillés qui permettent d'identifier les effets toxiques sur les tissus ou organes cibles. S'ils sont disponibles, les résultats d'études à doses répétées pratiquées sur d'autres espèces sont aussi utilisés. D'autres études d'exposition de longue durée, telles que des études de cancérogénicité, de neurotoxicité et de toxicité pour la reproduction, peuvent également livrer des indices de toxicité spécifique pour un organe cible, susceptibles d'être pris en compte pour déterminer la classification.

3.9.2.6. Dans des cas exceptionnels, et sur la base d'un jugement d'experts, il y a lieu de classer dans la catégorie 2 certaines substances sur lesquelles il existe des données indiquant une toxicité spécifique pour certains organes cibles chez l'être humain:

3.9.2.7.1. Des données fiables qui montrent qu'il existe un lien entre des expositions répétées à la substance et un effet toxique constant et identifiable constituent des éléments importants pour justifier une classification.

3.9.2.7.2. Les informations sur des expériences ou des incidents touchant des êtres humains sont généralement limitées aux conséquences néfastes sur la santé et sont souvent entachées d'incertitudes quant aux conditions d'exposition; de plus, elles n'ont pas toujours la précision scientifique qu'offrent les études correctement réalisées sur des animaux de laboratoire.

3.9.2.7.3. Les résultats d'études pertinentes sur des animaux peuvent fournir des données beaucoup plus détaillées, grâce aux observations cliniques, à l'hématologie, à la chimie clinique et aux examens pathologiques macroscopiques et microscopiques, lesquels peuvent souvent révéler des dangers qui ne mettent pas nécessairement la vie en péril, mais risquent de provoquer des troubles fonctionnels. Par conséquent, la classification tient compte de tous les résultats disponibles et de leur pertinence à l'égard de la santé humaine. Les effets toxiques suivants sur les humains et/ou les animaux notamment, mais pas seulement, sont pris en considération:

3.9.2.8.1. Il est admis que certains effets observés sur les humains et/ou les animaux ne justifient pas une classification, et notamment:

3.9.2.9.1. Dans les études menées sur des animaux, l'observation des seuls effets, sans prise en compte de la durée de l'exposition expérimentale, ni de la dose/concentration, néglige un principe fondamental en toxicologie, à savoir que toutes les substances sont potentiellement toxiques et que la toxicité est déterminée par la dose/concentration et la durée de l'exposition. La plupart des lignes directrices relatives aux essais sur des animaux prévoient une limite de dose supérieure.

3.9.2.9.2. Afin de faciliter la décision de classer ou non une substance et le choix de la catégorie (1 ou 2), des «valeurs indicatives» sont fournies pour déterminer la dose/concentration dont il est avéré qu'elle produit des effets notables sur la santé. Ces valeurs indicatives sont essentiellement proposées parce que toutes les substances sont potentiellement toxiques et qu'il convient d'établir une dose ou concentration raisonnable au-delà de laquelle l'existence d'un certain effet toxique est reconnue. En outre, les études à doses répétées, réalisées sur des animaux, sont conçues pour induire une toxicité à la dose la plus élevée afin d'optimiser l'objectif de l'essai, de sorte que la plupart des études provoqueront un certain effet toxique au moins à cette dose maximale. Il s'agit donc de décider non seulement quels effets ont été produits, mais aussi quelle est la dose/concentration à laquelle ils ont été produits et quelle est leur pertinence à l'égard de l'être humain.

3.9.2.9.3. Aussi, lorsque des études animales font apparaître des effets toxiques importants qui justifient une classification de la substance, l'examen de la durée de l'exposition expérimentale et de la dose ou de la concentration à laquelle ces effets ont été observés peut, à la lumière des valeurs indicatives proposées, fournir des indications utiles sur la nécessité de classer la substance (puisque les effets toxiques résultent de la ou des propriétés dangereuses, de la durée de l'exposition et de la dose ou de la concentration).

3.9.2.9.4. La décision de classer ou non une substance peut être influencée par les valeurs indicatives de dose ou de concentration auxquelles ou au-dessous desquelles un effet toxique important a été observé.

3.9.2.9.5. Les valeurs indicatives se réfèrent aux effets constatés dans une étude de toxicité classique de 90 jours, réalisée sur des rats. Elles peuvent servir de base à l'extrapolation de valeurs indicatives équivalentes pour des études de toxicité de durée différente, l'extrapolation de la dose et de la durée d'exposition s'effectuant suivant la règle de Haber pour l'inhalation, selon laquelle la dose opérante est pour l'essentiel directement proportionnelle à la concentration et à la durée de l'exposition. L'évaluation est effectuée au cas par cas: pour une étude de 28 jours, les valeurs indicatives indiquées ci-dessous sont multipliées par trois.

3.9.2.9.6. En conséquence, une classification dans la catégorie 1 est applicable lorsque l'on observe des effets toxiques importants lors d'une étude de 90 jours à doses répétées sur des animaux et atteignant ou dépassant les valeurs indicatives (C), présentées au tableau 3.9.2.

3.9.2.9.7. Une classification dans la catégorie 2 est applicable lorsque l'on observe des effets toxiques importants lors d'une étude de 90 jours à doses répétées sur des animaux et se situant dans l'intervalle de valeurs indicatives, présentées au tableau 3.9.3.

3.9.2.9.8. Les valeurs et intervalles indicatifs mentionnés aux points 3.9.2.9.6 et 3.9.2.9.7 ne sont donnés qu'à titre indicatif: ils sont à prendre en compte lors de l'évaluation de la force probante des données et visent à faciliter les décisions sur la classification, mais ne doivent pas être considérés comme des valeurs de démarcation strictes.

3.9.2.9.9. Il est donc possible qu’un profil de toxicité donné se manifeste dans des études animales à doses répétées à une dose/concentration inférieure à la valeur indicative, par exemple < 100 mg/kg de masse corporelle par jour par voie orale, mais qu’on décide de ne pas classer la substance en raison de la nature de l’effet, par exemple une néphrotoxicité observée seulement chez des rats mâles d’une souche particulière connue pour être vulnérable à cet effet. À l’inverse, il peut arriver que des études animales fassent ressortir un profil de toxicité particulier à une concentration égale ou supérieure à la valeur indicative, par exemple ≥ 100 mg/kg de masse corporelle par jour par voie orale, et que d’autres sources, par exemple des études d’administration à long terme ou des cas humains, fournissent des informations supplémentaires qui donnent à penser que, compte tenu de la force probante des données, il est prudent de classer la substance.

3.9.2.10.1. Lorsqu'une substance n'est caractérisée que par des données issues d'études animales (ce qui est souvent le cas des nouvelles substances, mais vrai également pour de nombreuses substances existantes), les valeurs indicatives de dose/concentration font partie des éléments à prendre en compte lors de l'évaluation de la force probante des données.

3.9.2.10.2. Lorsqu'il existe des données humaines valablement étayées, montrant qu'un effet toxique spécifique pour un organe cible peut être attribué sans équivoque à des expositions répétées ou à une exposition prolongée à une substance, la substance est normalement classée. Les données humaines positives priment les données animales, indépendamment de la dose probable. Dès lors, si une substance n'est pas classée parce qu'aucune toxicité spécifique pour un organe cible n'a été observée à la dose/concentration indicative pour les essais sur des animaux ou à des valeurs supérieures, et que d'autres données relatives à des incidents touchant des êtres humains, montrant un effet toxique spécifique pour un organe cible, deviennent disponibles ultérieurement, la substance est classée.

3.9.2.10.3. Le cas échéant, une substance dont la toxicité spécifique pour un organe cible n'a pas fait l'objet d'essais peut être classée s'il existe des données se rapportant à une relation structure-activité validée et un jugement d'experts permettant une extrapolation à partir d'une structure analogue déjà classée, et si cette extrapolation est solidement étayée par d'autres facteurs importants, tels que la formation de métabolites communs significatifs.

3.9.2.10.4. Une concentration de vapeur est envisagée, le cas échéant, comme un moyen supplémentaire d'assurer une protection spécifique à la santé et la sécurité.

3.9.3.1. Les mélanges sont classés selon les mêmes critères que les substances ou suivant les principes exposés ci-après. Comme les substances, ils sont classés en fonction de leur toxicité spécifique pour un organe cible à la suite d'une exposition répétée.

3.9.3.2.1. Lorsqu'il existe sur le mélange des données fiables et de bonne qualité, provenant d'expériences humaines ou d'études appropriées sur des animaux, conformément aux critères applicables aux substances (voir point 1.1.1.4), le mélange peut être classé sur la base de la force probante de ces données. En évaluant les données sur les mélanges, il y a lieu de veiller à ce que la dose appliquée, la durée, l'observation ou l'analyse ne rendent pas les résultats peu concluants.

3.9.3.3.1. Si la toxicité spécifique du mélange pour un organe cible n'a pas fait l'objet d'essais, mais qu'il existe suffisamment de données sur les composants pris séparément et sur des essais réalisés avec des mélanges similaires pour caractériser valablement les dangers du mélange, ces données sont exploitées conformément aux règles d'extrapolation exposées à la section 1.1.3.

3.9.3.4.1. En l'absence de données ou de résultats expérimentaux fiables pour le mélange en question, s'il n'est pas possible d'appliquer les principes d'extrapolation aux fins de la classification, la classification du mélange est déterminée par la classification des substances qui le composent. Dans ce cas, le mélange est classé comme toxique spécifique pour un organe cible (l'organe étant spécifié) à la suite d'expositions répétées s'il contient au moins un composant classé comme toxique spécifique pour un organe cible de catégorie 1 ou 2 (exposition répétée) en concentration égale ou supérieure à la limite de concentration générique indiquée au tableau 3.9.4 respectivement pour la catégorie 1 et la catégorie 2.

3.9.3.4.2. Ces limites de concentration génériques et les classifications qui en découlent sont applicables aux substances toxiques à doses répétées pour les organes cibles.

3.9.3.4.3. Les mélanges sont classés séparément selon que la toxicité résulte d'une dose unique et/ou de doses répétées.

3.9.3.4.4. En présence d'une combinaison de toxiques affectant plus d'un système organique, il convient de surveiller les interactions synergiques ou stimulatrices, car certaines substances peuvent être toxiques pour un organe cible à une concentration inférieure à 1 % si le mélange contient d'autres composants dont il est avéré qu'ils stimulent cet effet toxique.

3.9.4.1. Des éléments d'étiquetage sont utilisés pour les substances ou mélanges répondant aux critères de classification dans cette classe de danger, conformément au tableau 3.9.5.