3.4. Sensibilización respiratoria o cutánea
3.4. Sensibilización respiratoria o cutánea
3.4.1.1. Por sensibilización respiratoria se entiende la hipersensibilidad de las vías respiratorias que ocurre tras la inhalación de una sustancia o mezcla.
3.4.1.2. Por sensibilización cutánea se entiende una respuesta alérgica que ocurre después del contacto de la piel con una sustancia o mezcla.
3.4.1.3. A efectos de la sección 3.4, la sensibilización comprende dos fases: la primera es la inducción de una memoria inmunitaria específica en un individuo por exposición a un alérgeno. La segunda es el desencadenamiento, es decir, la producción de una respuesta, celular o mediada por anticuerpos, tras la exposición del individuo sensibilizado a un alérgeno.
3.4.1.4. La sensibilización respiratoria comparte con la cutánea este esquema de inducción y desencadenamiento. La sensibilización cutánea requiere una fase de inducción en la cual el sistema inmunitario aprende a reaccionar; después, los signos clínicos pueden aparecer cuando la exposición ulterior es suficiente como para producir una reacción cutánea visible (fase de desencadenamiento). Como consecuencia, las pruebas diagnósticas suelen ajustarse a este esquema, con una fase de inducción cuya respuesta se determina en la fase estándar de desencadenamiento, normalmente mediante la prueba del parche. Una excepción la constituye el ensayo local en nódulos linfáticos, en el que se mide directamente la respuesta a la inducción. La sensibilización cutánea humana suele valorarse mediante la prueba diagnóstica del parche.
3.4.1.5. Por lo general, para la sensibilización tanto cutánea como respiratoria, se necesitan niveles más bajos para el desencadenamiento que para la inducción. ►M2 En el anexo II, sección 2.8 ◄ pueden encontrarse las disposiciones para alertar a las personas sensibilizadas de la presencia de un determinado sensibilizante en una mezcla.
3.4.1.6. La clase de peligro «sensibilización respiratoria o cutánea» se diferencia en:
3.4.2. Criterios para la clasificación de sustancias
3.4.2.1. Sensibilizantes respiratorios
3.4.2.1.1. Categorías de peligro
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3.4.2.1.1.1. |
Los sensibilizantes respiratorios se clasificarán en la categoría 1 cuando no se disponga de suficientes datos para clasificarlos en una subcategoría. |
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3.4.2.1.1.2. |
Cuando haya suficientes datos para una evaluación más detallada según se expone en la sección 3.4.2.1.1.3, los sensibilizantes respiratorios podrán asignarse a la subcategoría 1A, sensibilizantes fuertes, o subcategoría 1B, otros sensibilizantes respiratorios. |
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3.4.2.1.1.3. |
Normalmente, los efectos observados en humanos o en animales se considerarán pruebas evidentes para la clasificación de los sensibilizantes respiratorios. Las sustancias podrán asignarse a la subcategoría 1A o a la subcategoría 1B, según los criterios expuestos en la tabla 3.4.1, a partir de pruebas evidentes, fiables y de buena calidad procedentes de casos humanos o de estudios epidemiológicos u observaciones de ensayos apropiados con animales de experimentación. |
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3.4.2.1.1.4. |
Las sustancias se clasificarán como sensibilizantes respiratorios con arreglo a los criterios de la tabla 3.4.1:
Tabla 3.4.1 Categoría y subcategorías de peligro para sensibilizantes respiratorios
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3.4.2.1.2. Datos indicativos en humanos
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3.4.2.1.2.1. |
La indicación de que una sustancia puede causar hipersensibilidad respiratoria específica procederá normalmente de la experiencia con personas. En este contexto, la hipersensibilidad se manifiesta comúnmente como asma, pero también se consideran otras reacciones de hipersensibilidad tales como rinitis, conjuntivitis y alveolitis. La alteración tendrá el carácter clínico de una reacción alérgica. No obstante, no tendrán que demostrarse los mecanismos inmunológicos. |
|
3.4.2.1.2.2. |
Al considerar los datos probatorios en humanos, para tomar una decisión sobre la clasificación, será necesario, además de los datos de los casos, tener en cuenta:
a)
el tamaño de la población expuesta;
b)
la magnitud de la exposición. El uso de datos procedentes de seres humanos se analiza en las secciones 1.1.1.3, 1.1.1.4 y 1.1.1.5. |
|
3.4.2.1.2.3. |
Los datos probatorios a los que se acaba de hacer referencia pueden ser:
a)
los antecedentes y los datos de ensayos adecuados de función pulmonar relacionados con la exposición a la sustancia, confirmados por otras pruebas complementarias que pueden incluir:
i)
un ensayo inmunológico in vivo (por ejemplo: ensayo de pinchazo en la piel),
ii)
un ensayo inmunológico in vitro (por ejemplo: análisis serológico),
iii)
estudios que indiquen otros mecanismos específicos de acción no demostradamente inmunológicos, por ejemplo una irritación repetida de baja intensidad, o efectos de mediación farmacológica,
iv)
una estructura química similar a la de sustancias de las que se sabe causan hipersensibilidad respiratoria;
b)
datos de uno o más ensayos positivos de estimulación bronquial realizados con la sustancia, de acuerdo con directrices aprobadas para la determinación de una reacción de hipersensibilidad específica. |
|
3.4.2.1.2.4. |
Los antecedentes deberán incluir tanto los personales como los laborales, para determinar la relación entre la exposición a una sustancia específica y la aparición de la hipersensibilidad respiratoria específica. Entre la información pertinente se incluirán factores agravantes tanto en el hogar como en el lugar de trabajo, la aparición y la evolución de la enfermedad, los antecedentes familiares y los antecedentes personales del paciente en cuestión. Se incluirá también información sobre toda enfermedad alérgica o respiratoria padecida desde la infancia, y si el paciente es fumador o no. |
|
3.4.2.1.2.5. |
Los resultados de ensayos de estimulación bronquial positivos serán considerados por sí mismos pruebas suficientes para la clasificación. Sin embargo, se sabe que en realidad ya se habrán realizado muchos de los exámenes anteriormente enumerados. |
3.4.2.1.3. Estudios con animales
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3.4.2.1.3.1. |
Entre los datos de los estudios apropiados con animales ( 16 ) que pueden indicar el potencial de una sustancia para provocar en las personas sensibilización por inhalación ( 17 ) figuran:
a)
mediciones de la inmunoglobulina E (IgE) y otros parámetros inmunológicos específicos, por ejemplo en ratones;
b)
respuesta pulmonar específica en cobayas. |
3.4.2.2. Sensibilizantes cutáneos
3.4.2.2.1. Categorías de peligro
|
3.4.2.2.1.1. |
Los sensibilizantes cutáneos se clasificarán en la categoría 1 cuando no se disponga de suficientes datos para su clasificación en subcategorías. |
|
3.4.2.2.1.2. |
Cuando haya suficientes datos para una evaluación detallada según se expone en la sección 3.4.2.2.1.3, los sensibilizantes cutáneos podrán asignarse a la subcategoría 1A, sensibilizantes fuertes, o subcategoría 1B, otros sensibilizantes cutáneos. |
|
3.4.2.2.1.3. |
Normalmente, los efectos observados en humanos o en animales se considerarán pruebas de peso para la clasificación de los sensibilizantes cutáneos descrita en la sección 3.4.2.2.2. Las sustancias podrán asignarse a la subcategoría 1A o a la subcategoría 1B, según los criterios expuestos en la tabla 3.4.2, cuando existan pruebas de peso, fiables y de calidad procedentes de casos humanos o de estudios epidemiológicos u observaciones de estudios apropiados con animales de experimentación, de acuerdo con los valores orientativos expuestos en las secciones 3.4.2.2.2.1 y 3.4.2.2.3.2 para la subcategoría 1A y en las secciones 3.4.2.2.2.2 y 3.4.2.2.3.3 para la subcategoría 1B. |
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3.4.2.2.1.4. |
Las sustancias se clasificarán como sensibilizantes cutáneos de conformidad con los criterios de la tabla 3.4.2:
Tabla 3.4.2 Categoría y subcategorías de peligro para sensibilizantes cutáneos
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3.4.2.2.2. Datos indicativos en humanos
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3.4.2.2.2.1. |
Entre los datos indicativos para la subcategoría 1A pueden figurar:
a)
respuestas positivas a ≤ 500 μg/cm2 (HRIPT, HMT – umbral de inducción);
b)
datos de la prueba diagnóstica del parche, si es relativamente alta y significativa la incidencia de reacciones en una población determinada con una exposición relativamente baja;
c)
otros datos probatorios epidemiológicos, si es relativamente alta y significativa la incidencia de dermatitis alérgica de contacto con una exposición relativamente baja. |
|
3.4.2.2.2.2. |
Entre los datos indicativos para la subcategoría 1B pueden figurar:
a)
respuestas positivas a > 500 μg/cm2 (HRIPT, HMT – umbral de inducción);
b)
datos de la prueba diagnóstica del parche, si es relativamente baja, pero significativa, la incidencia de reacciones en una población determinada con una exposición relativamente alta;
c)
otros datos probatorios epidemiológicos, si es relativamente baja, pero significativa, la incidencia de dermatitis alérgica de contacto con una exposición relativamente alta. El uso de datos procedentes de seres humanos se analiza en las secciones 1.1.1.3, 1.1.1.4 y 1.1.1.5. |
3.4.2.2.3. Estudios con animales
|
3.4.2.2.3.1. |
Para la categoría 1, cuando se use un método de ensayo con adyuvantes para la sensibilización cutánea, se considerará positiva una respuesta de al menos el 30 % de los animales. En un método de ensayo con cobayas y sin adyuvante se requerirá una respuesta de al menos el 15 % de los animales. Para la categoría 1, se considerará una respuesta positiva un índice de estímulo de tres o más en el ensayo local en ganglios linfáticos. Los métodos de ensayo de sensibilización cutánea se describen en la directriz 406 de la OCDE (ensayo de maximización en cobayas y ensayo de Buehler en cobayas) y en la directriz 429 (ensayo local en ganglios linfáticos). Se pueden utilizar otros métodos siempre que estén bien validados y que se dé su justificación científica. Por ejemplo, la prueba de tumefacción de la oreja del ratón (MEST) podría ser una prueba fiable de selección para detectar sensibilizantes entre moderados y fuertes, y utilizarse como primera etapa en la valoración del potencial de sensibilización cutánea. |
|
3.4.2.2.3.2. |
Para la subcategoría 1A, entre los datos de ensayos con animales pueden figurar los valores indicados en la tabla 3.4.3.
Tabla 3.4.3 Datos de ensayos con animales para la subcategoría 1A
|
|
3.4.2.2.3.3. |
Para la subcategoría 1B, entre los datos de ensayos con animales pueden figurar los valores indicados en la tabla 3.4.4.
Tabla 3.4.4 Datos de ensayos con animales para la subcategoría 1B
|
3.4.2.2.4. Consideraciones específicas
|
3.4.2.2.4.1. |
Para clasificar una sustancia, deben concurrir todas o algunas de las siguientes pruebas de peso:
a)
datos positivos de pruebas con parches, obtenidos normalmente en más de una consulta dermatológica;
b)
estudios epidemiológicos que muestren dermatitis alérgicas de contacto causadas por la sustancia; las situaciones en las que una gran parte de las personas expuestas presentan los síntomas característicos deben considerarse con especial cuidado, incluso si el número de casos es pequeño;
c)
datos positivos de estudios apropiados con animales;
d)
datos positivos de estudios experimentales con personas (véase la sección 1.3.2.4.7);
e)
episodios bien documentados de dermatitis alérgica por contacto, observados normalmente en más de una consulta dermatológica;
f)
podrá asimismo considerarse la gravedad de la reacción. |
|
3.4.2.2.4.2. |
Las pruebas procedentes de estudios con animales suelen ser mucho más fiables que las derivadas de la exposición de personas. No obstante, en casos en que se disponga de pruebas de las dos fuentes, y los resultados sean contradictorios, habrá que evaluar la calidad y fiabilidad de ambas para resolver la cuestión de la clasificación, examinando caso por caso. Normalmente, los datos de personas no proceden de experimentos controlados llevados a cabo con voluntarios para fines de clasificación de peligro sino que forman parte de la evaluación del riesgo realizada para confirmar la ausencia de efectos observada en los ensayos con animales. Por consiguiente, los datos positivos sobre sensibilización cutánea en las personas suelen proceder de estudios de casos control o de otros menos definidos. La evaluación de esos datos ha de hacerse, por tanto, con cautela, ya que la frecuencia de casos reflejará, además de las propiedades intrínsecas de las sustancias, factores tales como las circunstancias de la exposición, la biodisponibilidad, la predisposición individual y las medidas preventivas adoptadas. Normalmente, los datos en humanos negativos no servirán para descartar resultados positivos de estudios con animales. Para los datos tanto humanos como animales, debe considerarse el impacto del vehículo. |
|
3.4.2.2.4.3. |
Si no se cumple ninguna de las condiciones indicadas, la sustancia no se clasificará como sensibilizante cutáneo. No obstante, una combinación de dos o más indicadores de sensibilización cutánea, como los que figuran a continuación, puede modificar la decisión, que será necesario adoptar caso por caso:
a)
episodios aislados de dermatitis alérgica de contacto;
b)
estudios epidemiológicos de validez limitada, por ejemplo cuando no cabe confiar razonablemente en que se hayan descartado totalmente casualidades, sesgos o factores de confusión;
c)
datos de ensayos con animales, efectuados con arreglo a las directrices existentes, que no cumplen los criterios sobre resultados positivos descritos en la sección 3.4.2.2.3, pero que son lo bastante cercanos al límite para que se consideren significativos;
d)
datos positivos de métodos no normalizados;
e)
resultados positivos de productos análogos de estructura muy parecida. |
|
3.4.2.2.4.4. |
Urticaria inmunológica de contacto Algunas sustancias que cumplen los criterios de clasificación como sensibilizantes respiratorios pueden provocar, además, urticaria inmunológica de contacto. Deberá considerarse clasificarlas también como sensibilizantes cutáneos. Deberá asimismo considerarse la posibilidad de clasificar como sensibilizantes cutáneos las sustancias que producen urticaria inmunológica de contacto pero no cumplen los criterios de clasificación como sensibilizantes respiratorios. No se dispone de ningún modelo animal reconocido para determinar las sustancias que causan urticaria inmunológica de contacto. Por tanto, la clasificación normalmente se basará en datos sugestivos en humanos similares a los de sensibilización cutánea. |
3.4.3. Criterios para la clasificación de mezclas
3.4.3.1. Clasificación de las mezclas cuando se dispone de datos para la mezcla como tal
3.4.3.1.1. Cuando para la mezcla se disponga de pruebas fiables y de buena calidad procedentes de la experiencia con personas o de estudios apropiados en animales, tal como los descritos en los criterios para las sustancias, ésta podrá clasificarse mediante la evaluación del peso de las pruebas que aportan esos datos. Al evaluar los datos de las mezclas habrá que tener cuidado pues puede que la dosis usada haga que los resultados no sean concluyentes.
3.4.3.2. Clasificación de las mezclas cuando no se dispone de datos para la mezcla como tal: principios de extrapolación
3.4.3.2.1. Cuando no se hayan realizado ensayos sobre la propia mezcla para determinar sus propiedades sensibilizantes, pero se disponga de datos suficientes sobre sus componentes individuales y sobre mezclas similares sometidas a ensayo para caracterizar adecuadamente sus peligros, se usarán esos datos de conformidad con los principios de extrapolación establecidos en la sección 1.1.3.
3.4.3.3. Clasificación de las mezclas cuando se dispone de datos para todos los componentes o sólo para algunos
3.4.3.3.1. La mezcla deberá clasificarse como sensibilizante respiratoria o cutánea cuando al menos un componente se haya clasificado como sensibilizante respiratorio o cutáneo y esté presente en una concentración igual o superior al límite de concentración genérico apropiado establecido, tal como se indica en la ►M2 tabla 3.4.5 ◄ para los sólidos o líquidos y los gases, respectivamente.
3.4.3.3.2. Algunas sustancias clasificadas como sensibilizantes pueden provocar una respuesta, cuando están presentes en una mezcla en cantidades inferiores a las concentraciones establecidas en la ►M2 tabla 3.4.5 ◄ , en personas previamente sensibilizadas a dicha sustancia o mezcla (véase la nota 1 de la ►M2 tabla 3.4.6 ◄ ).
Tabla 3.4.5
Límites de concentración genéricos de los componentes de una mezcla clasificados como sensibilizantes cutáneos o respiratorios que hacen necesaria la clasificación de la mezcla
|
Componente clasificado como: |
Límites de concentración genéricosque hacen necesaria la clasificación de una mezcla como: |
||
|
Sensibilizante respiratorio Categoría 1 |
Sensibilizante cutáneo Categoría 1 |
||
|
Sólido o líquido |
Gas |
Todos los estados físicos |
|
|
Sensibilizante respiratorio Categoría 1 |
≥ 1,0 % |
≥ 0,2 |
|
|
Sensibilizante respiratorio Subcategoría 1A |
≥ 0,1 % |
≥ 0,1 % |
|
|
Sensibilizante respiratorio Subcategoría 1B |
≥ 1,0 % |
≥ 0,2 % |
|
|
Sensibilizante cutáneo Categoría 1 |
|
|
≥ 1,0 % |
|
Sensibilizante cutáneo Subcategoría 1A |
|
|
≥ 0,1 % |
|
Sensibilizante cutáneo Subcategoría 1B |
|
|
≥ 1,0 % |
Tabla 3.4.6
Límites de concentración de los componentes de una mezcla que provocan una respuesta
|
Componente clasificado como: |
Límites de concentración que provocan una respuesta |
||
|
Sensibilizante respiratorio Categoría 1 |
Sensibilizante cutáneo Categoría 1 |
||
|
Sólido o líquido |
Gas |
Todos los estados físicos |
|
|
Sensibilizante respiratorio Categoría 1 |
≥ 0,1 % (nota 1) |
≥ 0,1 % (nota 1) |
|
|
Sensibilizante respiratorio Subcategoría 1A |
≥ 0,01 % (nota 1) |
≥ 0,01 % (nota 1) |
|
|
Sensibilizante respiratorio Subcategoría 1B |
≥ 0,1 % (nota 1) |
≥ 0,1 % (nota 1) |
|
|
Sensibilizante cutáneo Categoría 1 |
|
|
≥ 0,1 % (nota 1) |
|
Sensibilizante cutáneo Subcategoría 1A |
|
|
≥ 0,01 % (nota 1) |
|
Sensibilizante cutáneo Subcategoría 1B |
|
|
≥ 0,1 % (nota 1) |
Nota 1:
Este límite de concentración que provoca una reacción se emplea para aplicar los requisitos particulares de etiquetado de la sección 2.8 del anexo II para proteger a las personas ya sensibilizadas. Se requiere una FDS para la mezcla que contenga un componente con este nivel de concentración o superior. Para las sustancias sensibilizantes con un límite específico de concentración, el límite de concentración que provoca una reacción se establecerá en un décimo del límite específico de concentración.
3.4.4. Comunicación del peligro
3.4.4.1. En la etiqueta de las sustancias o las mezclas que cumplan los criterios de clasificación en esta clase de peligro figurarán los elementos presentados en la tabla 3.4.7.
Tabla 3.4.7
Elementos que deben figurar en las etiquetas para la sensibilización respiratoria o cutánea
|
Clasificación |
Sensibilización respiratoria |
Sensibilización cutánea |
|
Categoría 1 y subcategorías 1A y 1B |
Categoría 1 y subcategorías 1A y 1B |
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Pictogramas del SGA |
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|
Palabra de advertencia |
Peligro |
Atención |
|
Indicación de peligro |
H334: Puede provocar síntomas de alergia o asma o dificultades respiratorias en caso de inhalación |
H317: Puede provocar una reacción alérgica en la piel |
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Consejos de prudencia – Prevención |
P261 P284 |
P261 P272 P280 |
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Consejos de prudencia – Respuesta |
P304 + P340 P342 + P311 |
P302 + P352 P333 + P313 P321 P362 + P364 |
|
Consejos de prudencia – Almacenamiento |
|
|
|
Consejos de prudencia – Eliminación |
P501 |
P501 |
