3.8.2. Criterios para la clasificación de sustancias
3.8.2.1. Sustancias de las categorías 1 y 2
3.8.2.1.1. Las sustancias se clasificarán por separado, según sus efectos sean inmediatos o retardados, utilizando la opinión de expertos (véase 1.1.1.) sobre la base del peso de todas las pruebas disponibles, incluidos los valores indicativos recomendados (véase 3.8.2.1.9). A continuación, las sustancias se clasificarán en la categoría 1 o 2 en función de la naturaleza y gravedad de los efectos observados (Tabla 3.8.1).
3.8.2.1.2. Deberá identificarse la vía o las vías de exposición relevantes por las que la sustancia clasificada produce los daños (véase 3.8.1.5).
3.8.2.1.3. La clasificación se establecerá por la opinión de expertos (véase 1.1.1) sobre la base del peso de todas las pruebas disponibles, incluidas las indicaciones que figuran a continuación.
3.8.2.1.4. El peso de las pruebas de todos los datos (véase 1.1.1), incluidos incidentes en humanos, estudios epidemiológicos y estudios en animales de experimentación, se utilizará para corroborar qué efectos tóxicos específícos en determinados órganos son objeto de clasificación.
3.8.2.1.5. La información requerida para evaluar la toxicidad específica en determinados órganos tras una única exposición se obtiene bien a partir de datos de exposición en humanos (por ejemplo, exposición en el hogar, en el lugar de trabajo o a través del medio ambiente) o bien a partir de estudios realizados con animales de experimentación. Los estudios estándar en ratas o ratones que proporcionan esta información son estudios de toxicidad aguda que pueden incluir tanto observaciones clínicas como exámenes macroscópicos y microscópicos detallados que permiten identificar los efectos tóxicos sobre determinados tejidos u órganos. Los resultados de los estudios de toxicidad aguda realizados en otras especies también pueden proporcionar información pertinente.
3.8.2.1.6. En casos excepcionales y basándose en la opinión de expertos, se considera apropiado incluir en la categoría 2 ciertas sustancias para las que existen pruebas en humanos de toxicidad específica en determinados órganos:
cuando el peso de las pruebas en humanos no es lo suficientemente convincente como para garantizar la clasificación en la categoría 1, o
basándose en la naturaleza y la gravedad de los efectos.
Los niveles de dosis o concentración en humanos no se tendrán en cuenta para la clasificación, y cualquier prueba disponible a partir de los estudios con animales tendrá que ser consecuente con la clasificación en la categoría 2. En otras palabras, si también se dispone de datos de estudios con animales que justifiquen la clasificación de la sustancia en la categoría 1, la sustancia se clasificará en la categoría 1.
3.8.2.1.7.
3.8.2.1.7.1. Las pruebas que asocian una única exposición a la sustancia con un efecto tóxico consecuente e identificable justifican la clasificación.
3.8.2.1.7.2. Las pruebas a partir de experiencias o incidentes en humanos se limitan generalmente a informes de consecuencias adversas para la salud, en los que, a menudo, existen incertidumbres sobre las condiciones de exposición, por lo que podrían no proporcionar la precisión científica que puede obtenerse a partir de estudios bien realizados en animales de experimentación.
3.8.2.1.7.3. Las pruebas obtenidas a partir de estudios apropiados en animales de experimentación pueden proporcionar muchos más detalles, gracias a las observaciones clínicas y a los exámenes patológicos macroscópicos y microscópicos que, a menudo, ponen de manifiesto peligros que quizá no supongan una amenaza para la vida pero que pueden conllevar alteraciones funcionales. En consecuencia, todas las pruebas disponibles y relevantes para la salud humana deberán tenerse en cuenta en el proceso de clasificación, como, por ejemplo los siguientes efectos en el hombre o en los animales (lista no exhaustiva):
La morbilidad resultante de una exposición única;
Los cambios funcionales significativos, que no puedan ser considerados transitorios, en las vías respiratorias, en el sistema nervioso central o periférico, o en otros órganos o sistemas; se incluyen los signos de depresión del sistema nervioso central y los efectos sobre ciertos órganos de los sentidos (por ejemplo, la vista, el oído y el olfato);
Todo cambio adverso consecuente y significativo en la bioquímica clínica, la hematología o el análisis de orina;
Las lesiones graves en los órganos observadas en la autopsia o detectadas o confirmadas posteriormente en el examen microscópico;
La necrosis multifocal o difusa, la fibrosis o la formación de granulomas en órganos vitales con capacidad regenerativa;
Los cambios morfológicos que, aunque sean potencialmente reversibles, se consideran pruebas claras de disfunciones marcadas de los órganos;
Las pruebas de muerte celular considerable (incluyendo la degeneración celular y la disminución del número de células) en órganos vitales incapaces de regenerarse.
3.8.2.1.8.
Se admite que pueden observarse efectos que no justifican la clasificación. Entre estos efectos en el hombre o los animales figuran (lista no exhaustiva):
Las observaciones clínicas o las pequeñas variaciones del peso corporal o del consumo de alimento o de agua, que pueden tener cierta importancia toxicológica pero que, por sí mismas, no indican una toxicidad «significativa»;
Las pequeñas alteraciones en la bioquímica clínica, la hematología o el análisis de orina, o los efectos transitorios, cuando tales alteraciones o efectos tengan una importancia toxicológica dudosa o mínima;
Los cambios en el peso de los órganos sin que haya pruebas de disfunción orgánica;
Las respuestas de adaptación que no se consideren toxicológicamente relevantes;
Los mecanismos de toxicidad inducidos por la sustancia pero específicos de especie, es decir, en los que se demuestre con una certeza razonable que no son relevantes para la salud humana.
3.8.2.1.9.
3.8.2.1.9.1. Con el fin de facilitar la toma de decisión sobre si una sustancia debe clasificarse o no y en qué categoría (1 o 2), se dan «valores indicativos» de la dosis o concentración para cada categoría de forma que puedan compararse con los valores de la dosis o concentración que haya producido un efecto significativo sobre la salud. El argumento principal para proponer estos valores indicativos es que todas las sustancias son potencialmente tóxicas y tiene que haber una dosis o concentración razonable por encima de la cual se reconozca la existencia de un efecto tóxico.
3.8.2.1.9.2. Así, en estudios con animales cuando se observan efectos tóxicos significativos que sugieren una clasificación, la comparación de la dosis o concentración a la cual se observaron esos efectos con los valores indicativos propuestos, proporciona información útil sobre la necesidad de clasificar la sustancia (ya que los efectos tóxicos son una consecuencia de la propiedad o propiedades peligrosas y también de la dosis o concentración).
3.8.2.1.9.3. Los intervalos de valores indicativos (C) propuestos para una exposición única que haya producido un efecto tóxico no letal significativo se aplican a los ensayos de toxicidad aguda, tal como se indica en la tabla 3.8.2.
Tabla 3.8.2
Intervalos de valores indicativos para una exposición única
|
|
Intervalos de valores indicativos para: |
|||
|
Vía de exposición |
Unidades |
Categoría 1 |
Categoría 2 |
Categoría 3 |
|
Oral (rata) |
mg/kg de peso corporal |
C ≤ 300 |
2 000 ≥ C > 300 |
Valores indicativos no aplicablesb |
|
Cutánea (rata o conejo) |
mg/kg de peso corporal |
C ≤ 1 000 |
2 000 ≥ C > 1 000 |
|
|
Inhalación (rata) de gases |
ppmV/4h |
C ≤ 2 500 |
20 000 ≥ C > 2 500 |
|
|
Inhalación (rata) de vapores |
mg/l en 4 horas |
C ≤ 10 |
20 ≥ C > 10 |
|
|
Inhalación (rata) de polvo, niebla o humos |
mg/l en 4 horas |
C ≤ 1,0 |
5,0 ≥ C > 1,0 |
|
Nota:
Los valores indicativos y los intervalos que figuran en la tabla 3.8.2 sólo sirven de orientación, es decir serán utilizados como parte del peso de las pruebas y ayudarán a tomar una decisión sobre la clasificación. No se proponen como valores estrictos de demarcación.
No se da ningún valor indicativo para la categoría 3 porque la base fundamental de esta clasificación son los datos en humanos. No obstante, si se dispone de datos en animales, éstos se incluirán en la evaluación del peso de las pruebas.
3.8.2.1.10.
3.8.2.1.10.1. Cuando la caracterización de una sustancia se base únicamente en datos procedentes de animales (típico de sustancias nuevas, aunque también ocurra para muchas sustancias existentes), el proceso de clasificación deberá hacer referencia a los valores indicativos de dosis o concentración como uno de los elementos que contribuyen al peso de las pruebas.
3.8.2.1.10.2. Cuando se disponga de datos fiables en humanos, que muestren un efecto tóxico específico en determinados órganos que puede atribuirse inequívocamente a una única exposición a una sustancia, ésta será, normalmente clasificada. Los datos positivos en humanos, independientemente de la dosis probable, prevalecen sobre los datos en animales. Así, si una sustancia no se clasifica porque se haya considerado que su toxicidad específica en determinados órganos no es relevante o significativa para el hombre y con posterioridad se dispone de datos procedentes de un incidente humano que muestren un efecto tóxico específico en determinados órganos, la sustancia deberá clasificarse.
3.8.2.1.10.3. Cuando no se hayan realizado ensayos para toxicidad específica en determinados órganos, una sustancia podrá clasificarse, cuando proceda, por extrapolación de datos, basada en la opinión de expertos, a partir de un análogo estructural ya clasificado previamente, siempre que exista una relación estructura-actividad validada y se den otros factores importantes, tales como la formación de metabolitos comunes significativos.
3.8.2.1.10.4. La concentración de vapor saturado puede usarse, cuando proceda, como un elemento adicional para proteger de manera específica la salud y la seguridad.
3.8.2.2. Sustancias de la categoría 3: Efectos transitorios en determinados órganos
3.8.2.2.1.
Los criterios para clasificar las sustancias como categoría 3 para irritación de las vías respiratorias son:
Efectos irritantes en las vías respiratorias (caracterizados por eritema, edema, prurito o dolor localizados) que alteran su funcionamiento y van acompañados de síntomas como tos, dolor, ahogo y dificultades respiratorias. Esta evaluación se basará principalmente en datos humanos.
Las observaciones subjetivas en humanos podrían verse apoyadas por mediciones objetivas que muestren claramente una irritación de las vías respiratorias (por ejemplo, respuestas electrofisiológicas o biomarcadores de inflamación en líquidos de lavado nasal o broncoalveolar);
Los síntomas observados en humanos deberán ser también representativos de los que podrían manifestarse en la población expuesta, y no constituir una respuesta o reacción idiosincrásica aislada desencadenada sólo en individuos con hipersensibilidad respiratoria. Se excluirán los informes ambiguos que reflejen simplemente «irritación», ya que este término se usa comúnmente para describir una amplia gama de sensaciones, como olor, sabor desagradable, picor y sequedad, que quedan fuera de la clasificación para irritación de las vías respiratorias,.
Actualmente no existen ensayos validados en animales que traten específicamente la irritación de las vías respiratorias, aunque se puede obtener información útil de los ensayos de toxicidad por inhalación tras una exposición única o repetida. Por ejemplo, los estudios con animales pueden proporcionar información útil en términos de signos de toxicidad clínica (disnea, rinitis, etc.) e histopatología (por ejemplo, hiperemia, edema, inflamación mínima, engrosamiento de la capa mucosa) que son reversibles y puede reflejar los síntomas clínicos característicos descritos anteriormente. Estos estudios con animales podrán utilizarse como parte de la evaluación del peso de las pruebas.
Esta clasificación especial sólo se utilizará cuando no se observen efectos más graves en los órganos, incluyendo las vías respiratorias.
3.8.2.2.2.
Los criterios para clasificar las sustancias como categoría 3 para efectos narcóticos son:
Depresión del sistema nervioso central con efectos narcóticos en las personas, como somnolencia, narcosis, disminución de la conciencia, pérdida de reflejos, falta de coordinación y vértigo. Estos efectos también pueden manifestarse en forma de cefaleas intensas o náuseas con merma de la capacidad mental, mareos, irritabilidad, fatiga, problemas de memoria, déficit de la percepción y la coordinación, aumento del tiempo de reacción, o somnolencia.
Los efectos narcóticos observados en los estudios con animales pueden incluir letargo, falta de coordinación, pérdida de reflejos y ataxia. Cuando estos efectos no sean transitorios, deberán considerarse para apoyar la clasificación de la sustancia en la categoría 1 o 2 por su toxicidad específica en determinados órganos tras una exposición única.