3.9. Toxicidad específica en determinados órganos (stot) — exposiciones repetidas

3.9.1.1. Por toxicidad específica de órganos diana tras exposiciones repetidas se entiende los efectos tóxicos específicos de órganos diana que ocurren tras exposiciones repetidas a una sustancia o mezcla. Se incluyen todos los efectos significativos para la salud que pueden provocar alteraciones funcionales, ya sean reversibles o irreversibles, inmediatos y/o retardados. No obstante, no se incluyen otros efectos tóxicos específicos tratados específicamente en las secciones 3.1 a 3.8 y 3.10.

3.9.1.2. La clasificación para toxicidad específica en determinados órganos (exposiciones repetidas) se aplica a las sustancias ►M2  o mezclas ◄ que producen toxicidad específica en determinados órganos y que, por lo tanto, pueden tener efectos adversos para la salud de las personas que se expongan a ellas.

3.9.1.3. Estos efectos adversos para la salud incluyen efectos tóxicos producidos como consecuencia de exposiciones repetidas e identificables en humanos o, en el caso de animales de experimentación, cambios significativos toxicológicamente que afecten al funcionamiento o a la morfología de un tejido u órgano, o que provoquen alteraciones importantes de la bioquímica o la hematología del organismo, siempre que dichos cambios sean relevantes para la salud humana.

3.9.1.4. En la evaluación deberán tenerse en cuenta no sólo los cambios importantes en un único órgano o sistema biológico, sino también los cambios generalizados de carácter menos grave que implican a varios órganos.

3.9.1.5. La toxicidad específica en determinados órganos podrá producirse por cualquier vía que sea relevante para el hombre, es decir, oral, cutánea o por inhalación, principalmente.

3.9.1.6. Los efectos tóxicos no letales observados tras una exposición única se clasifican tal como se describe en Toxicidad específica en determinados órganos — exposición única (capítulo 3.8) y quedan excluidos, por tanto, de la sección 3.9.

3.9.2.1. Las sustancias se clasificarán como tóxicos específicos en determinados órganos tras exposiciones repetidas utilizando la opinión de expertos (véase 1.1.1) sobre la base del peso de todas las pruebas disponibles, incluidos los valores indicativos recomendados que tengan en cuenta la duración de la exposición y la dosis o concentración que produjo los efectos (véase 3.9.2.9). Así, en función de la naturaleza y gravedad de los efectos observados, las sustancias se clasificarán en dos categorías (Tabla 3.9.1).

3.9.2.2. Deberá identificarse la vía o las vías de exposición relevantes por las que la sustancia clasificada produce los daños.

3.9.2.3. La clasificación se establecerá por la opinión de expertos (véase 1.1.1) sobre la base del peso de todas las pruebas disponibles, incluidas las indicaciones que figuran a continuación.

3.9.2.4. El peso de las pruebas de todos los datos (véase 1.1.1), incluidos incidentes en humanos, estudios epidemiológicos y estudios en animales de experimentación, se utilizará para corroborar qué efectos tóxicos específicos en determinados órganos son objeto de clasificación. Para ello, se aprovecharán todos los datos de toxicología industrial recopilados a lo largo de los años. La evaluación se basará en todos los datos existentes, incluidos los estudios publicados y revisados previamente por otros científicos y los datos adicionales considerados aceptables.

3.9.2.5. La información requerida para evaluar la toxicidad específica en determinados órganos tras exposiciones repetidas se obtiene bien a partir de datos de exposición en humanos (por ejemplo, exposición en el hogar, en el lugar de trabajo o a través del medio ambiente) o bien a partir de estudios realizados con animales de experimentación. Los estudios estándar en ratas o ratones que proporcionan esta información son estudios de 28 días, 90 días o de toda la vida (hasta 2 años) que incluyen análisis hematológicos, químico-clínicos y exámenes macroscópicos y microscópicos detallados que permiten identificar los efectos tóxicos sobre determinados tejidos u órganos. También se utilizarán los datos disponibles procedentes de estudios de dosis repetidas efectuados en otras especies. Otros estudios de exposición a largo plazo, por ejemplo de carcinogenicidad, neurotoxicidad o toxicidad para la reproducción, también pueden proporcionar pruebas sobre la toxicidad específica en determinados órganos que podrían usarse para la clasificación.

3.9.2.6. En casos excepcionales y basándose en la opinión de expertos, se considera apropiado incluir en la categoría 2 ciertas sustancias para las que existen pruebas en humanos de toxicidad específica en determinados órganos:

3.9.2.7.1. Las pruebas fiables que asocien exposiciones repetidas a la sustancia con un efecto tóxico consecuente e identificable justificarán la clasificación.

3.9.2.7.2. Las pruebas a partir de experiencias o incidentes en humanos se limitan generalmente a informes de consecuencias adversas para la salud, en los que, a menudo, existen incertidumbres sobre las condiciones de exposición, por lo que podrían no proporcionar la precisión científica que puede obtenerse a partir de estudios bien realizados en animales de experimentación.

3.9.2.7.3. Las pruebas obtenidas a partir de estudios apropiados en animales de experimentación pueden proporcionar muchos más detalles, gracias a las observaciones clínicas, la hematología, la química clínica y los exámenes patológicos macroscópicos y microscópicos, que a menudo ponen de manifiesto peligros que quizá no supongan una amenaza para la vida pero que pueden indicar alteraciones funcionales. En consecuencia, todas las pruebas disponibles y relevantes para la salud humana deberán tenerse en cuenta en el proceso de clasificación, como, por ejemplo los siguientes efectos tóxicos en el hombre o los animales (lista no exhaustiva):

3.9.2.8.1. Se admite que pueden observarse efectos, en las personas o los animales, que no justifican la clasificación. Entre ellos figuran (lista no exhaustiva):

3.9.2.9.1. Los estudios en animales de experimentación, basados únicamente en la observación de los efectos, sin hacer referencia a la duración de la exposición experimental ni a la dosis o concentración, omiten un concepto toxicológico fundamental, a saber, que todas las sustancias son potencialmente tóxicas y que lo que determina su toxicidad es la dosis o concentración y la duración de la exposición. Así, en la mayoría de los estudios realizados con animales de experimentación, las directrices para los ensayos fijan un límite superior para la dosis.

3.9.2.9.2. Con el fin de facilitar la toma de decisión sobre si una sustancia debe clasificarse o no y en qué categoría (1 o 2), se dan «valores indicativos» de la dosis o concentración para cada categoría de forma que puedan compararse con los valores de la dosis o concentración que haya producido un efecto significativo sobre la salud. El argumento principal para proponer estos valores indicativos es que todas las sustancias son potencialmente tóxicas y tiene que haber una dosis o concentración razonable por encima de la cual se reconozca la existencia de un efecto tóxico. También, los estudios de dosis repetidas en animales de experimentación están diseñados para producir toxicidad a la dosis más alta utilizada con el fin de optimizar el objetivo del ensayo, y así, la mayoría de los estudios mostrarán algún efecto tóxico al menos a esta dosis. Se trata, por tanto, de decidir no sólo qué efectos se han producido, sino también con qué dosis o concentración se produjeron y qué relevancia tiene esto para el hombre.

3.9.2.9.3. Así, en estudios con animales, cuando se observan efectos tóxicos significativos que sugieren una clasificación, la comparación de la duración de la exposición experimental y de la dosis o concentración a la cual se observaron estos efectos con los valores indicativos propuestos, puede proporcionar información útil sobre la necesidad de clasificar la sustancia (ya que los efectos tóxicos son una consecuencia de las propiedades peligrosas y también de la duración de la exposición y de la dosis o concentración).

3.9.2.9.4. La decisión de clasificar o no una sustancia puede verse influida por los valores indicativos de la dosis o concentración a la cual o por debajo de la cual se haya observado un efecto toxico significativo.

3.9.2.9.5. Los valores indicativos se refieren fundamentalmente a los efectos observados en un estudio estándar de toxicidad de 90 días en ratas. Pueden servir de base para extrapolar valores indicativos equivalentes para estudios de toxicidad de mayor o menor duración, utilizando una extrapolación de dosis/tiempo de exposición similar a la regla de Haber para inhalación, según la cual la dosis efectiva es directamente proporcional a la concentración y la duración de la exposición. La evaluación deberá hacerse caso por caso; en un estudio de 28 días, los valores indicativos que se muestran en la tabla 3.9.2 deberían multiplicarse por un factor de tres.

3.9.2.9.6. Por tanto, es aplicable la clasificación en la categoría 1 si los efectos tóxicos significativos, observados en un estudio de dosis repetidas de 90 días llevado a cabo con animales de experimentación, se manifiestan a dosis o concentraciones iguales o inferiores a los valores indicativos (C) especificados en la tabla 3.9.2:

3.9.2.9.7. La clasificación en la categoría 2 es aplicable si los efectos tóxicos significativos, observados en un estudio de dosis repetidas de 90 días llevado a cabo con animales de experimentación, se manifiestan dentro de los intervalos de los valores indicativos especificados en la tabla 3.9.3:

3.9.2.9.8. Los valores indicativos y los intervalos mencionados en los puntos 3.9.2.9.6 y 3.9.2.9.7 sólo sirven de orientación, es decir serán utilizados como parte del peso de las pruebas y ayudarán a tomar una decisión sobre la clasificación. No se proponen como valores estrictos de demarcación.

3.9.2.9.9. Es posible que un perfil de toxicidad específico de una sustancia se manifieste, en los estudios de dosis repetidas llevados a cabo con animales, a una dosis o concentración inferior al valor indicativo (por ejemplo < 100 mg/kg pc/día por vía oral) y, sin embargo, debido a la naturaleza del efecto, por ejemplo una nefrotoxicidad observada solo en ratas machos de una determinada cepa conocida por su sensibilidad a dicho efecto, se decida no clasificarla. En el caso contrario, cuando un perfil de toxicidad específico de una sustancia, se manifieste en los estudios realizados en animales, a valores iguales o superiores a los indicativos, por ejemplo ≥ 100 mg/kg pc/día por vía oral, y exista información complementaria procedente de otras fuentes, tales como estudios de administración a largo plazo o la existencia de casos en humanos, que, sobre la base del peso de las pruebas, respalden la clasificación, lo más prudente será clasificar la sustancia.

3.9.2.10.1. Cuando la caracterización de una sustancia se base únicamente en datos obtenidos a partir de estudios con animales (típico de sustancias nuevas, aunque también ocurra para muchas sustancias existentes), el proceso de clasificación deberá hacer referencia a los valores indicativos de dosis o concentración como uno de los elementos que contribuyen al peso de las pruebas.

3.9.2.10.2. Cuando se disponga de datos fiables en humanos, que muestren un efecto tóxico específico en determinados órganos que puede atribuirse inequívocamente a una exposición repetida o prolongada a una sustancia, ésta será, normalmente, clasificada. Los datos positivos en humanos, independientemente de la dosis probable, prevalecen sobre los datos en animales. Así, si una sustancia no se clasifica porque no se haya observado, en ensayos realizados con animales, toxicidad específica en determinados órganos a concentraciones o dosis iguales o inferiores a los valores indicativos propuestos, y con posterioridad se dispone de datos procedentes de un incidente humano que muestren un efecto tóxico específico de determinados órganos, la sustancia deberá clasificarse.

3.9.2.10.3. Cuando no se hayan realizado ensayos para toxicidad específica en determinados órganos, una sustancia podrá clasificarse, cuando proceda, por extrapolación de datos, basada en la opinión de expertos, a partir de un análogo estructural ya clasificado previamente, siempre que exista una relación estructura-actividad validada y se den otros factores importantes, tales como la formación de metabolitos comunes significativos.

3.9.2.10.4. La concentración de vapor saturado puede usarse, cuando proceda, como un elemento adicional para proteger de manera específica la salud y la seguridad.

3.9.3.1. Las mezclas se clasifican utilizando los mismos criterios que se aplican a las sustancias, o también como se describe a continuación. Al igual que las sustancias, las mezclas se clasifican por su toxicidad específica en determinados órganos tras una exposición repetida..

3.9.3.2.1. Cuando para la mezcla se disponga de pruebas fiables y de buena calidad obtenidas a partir de la experiencia en humanos o de estudios apropiados en animales de experimentación, tal como los descritos en los criterios para las sustancias, ésta se clasificará mediante la evaluación del peso de las pruebas (véase 1.1.1.4),. Al evaluar los datos de las mezclas habrá que tener cuidado porque la dosis, la duración, la observación o el análisis utilizados podrían ser la causa de que los resultados no sean concluyentes.

3.9.3.3.1. Cuando no se hayan realizado ensayos sobre la propia mezcla para determinar su toxicidad específica en determinados órganos, pero se disponga de datos suficientes sobre sus componentes individuales y sobre mezclas similares sometidas a ensayo para caracterizar adecuadamente sus peligros, se usarán esos datos de conformidad con los principios de extrapolación establecidos en la sección 1.1.3.

3.9.3.4.1. Cuando no se disponga de pruebas fiables o de datos de ensayos sobre la propia mezcla y no puedan usarse los principios de extrapolación para clasificarla, la clasificación de la mezcla se basará en la de sus componentes. En ese caso, la mezcla se clasificará como tóxica específica de órganos diana (que deben especificarse), tras exposiciones repetidas, cuando al menos un componente se haya clasificado como tóxico específico de órganos diana (exposiciones repetidas) de categoría 1 o 2 y esté presente en una concentración igual o superior al límite de concentración genérico apropiado indicado en la tabla 3.9.4 para las categorías 1 y 2, respectivamente.

3.9.3.4.2. Estos límites genéricos de concentración y las clasificaciones consiguientes se aplicarán a los tóxicos específicos en determinados órganos tras dosis repetidas.

3.9.3.4.3 Las mezclas se clasificarán por separado según que su toxicidad se deba a la administración de una dosis única, o de dosis repetidas o de ambas.

3.9.3.4.4. Cuando los tóxicos afectan a más de un órgano y están combinados, habrá que prestar atención a las interacciones sinérgicas, ya que ciertas sustancias pueden ser tóxicas para un órgano determinado a una concentración < 1 % si en la mezcla existen otros componentes conocidos por su capacidad de potenciar ese efecto tóxico.

3.9.4.1. En la etiqueta de las sustancias o las mezclas que cumplan los criterios de clasificación en esta clase de peligro figurarán los elementos presentados en la tabla 3.9.5.